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Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Als Beispiel für ein neues Benzylierungsreagenz ermöglicht 2-Benzyloxy-1-methylpyridiniumtriflat den Schutz sogar unter neutralen Bedingungen (siehe neuere Literatur).


verschiedene Schutz- und Entschützungswege

Die Entschützung wird normalerweise als Palladium-katalysierte Hydrierung durchgeführt, wobei der Alkohol und das Toluol geliefert werden. Bei Vorhandensein anderer reduzierbarer Gruppen kann eine Wasserstofftransferquelle wie 1,4-Cyclohexadien verwendet werden, um die Verfügbarkeit von Wasserstoff einzuschränken.

Die Spaltung von Benzylethern ist auch mit starken Säuren möglich, aber diese Methode ist auf säureunempfindliche Substrate beschränkt. Alternativ dazu ermöglicht die Oxidation zum Benzoat eine anschließende Hydrolyse unter basischen Bedingungen. Einige substituierte Benzylether ermöglichen spezifischere, ergiebigere Entschützungsmethoden. Beispielsweise können p-Methoxybenzylether auch mit Ein-Elektronen-Oxidationsmitteln wie DDQ gespalten werden, da die angehängte Methoxygruppe die Zwischenprodukte aufgrund der Resonanz besser stabilisiert. Kürzlich wurde über eine zuverlässigere Methode zur Verwendung von DDQ mit einfachen Benzylethern unter Verwendung von Photostrahlung berichtet.

Vereinfachter Mechanismus für DDQ-induzierte Entschützung (für den vollständigen Mechanismus siehe: P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Eine andere substituierte Version, die 2-Nitrobenzyl-Gruppe, hat sich als eine durch Licht entfernbare Schutzgruppe erwiesen, insbesondere in biochemischen Systemen, wo eine chemische Entfernung unpraktisch oder unmöglich ist. Diese Gruppe kann durch Bestrahlung bei 308 nm entfernt werden, und zwar durch Oxidation der Benzylposition. (P. Kociensky, Schutzgruppen, 3. Auflage, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Schutz von Hydroxylverbindungen


Als säurekatalysiertes O-Benzylierungsreagenz kann das preiswerte, stabile kristalline 2,4,6-Tris(benzyloxy)-1,3,5-triazin (TriBOT) verwendet werden. Bei der Reaktion verschiedener funktionalisierter Alkohole mit 0,4 Äquivalenten TriBOT in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure wurden Benzylether in guter Ausbeute erhalten. TriBOT, die formale Trimerisierung der kleinsten Einheit von Benzylimidat, bietet eine hohe Atomökonomie.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.


Eine schnelle, quantitative Benzylierung von gehinderten Zuckerhydroxylen mit NaH/THF ist in Gegenwart einer katalytischen Menge des quaternären Ammoniumsalzes IN(Bu)4 möglich. Ein Musterverfahren mit Katalysator führt zu einer quantitativen Ausbeute nach 10 – 165 min bei r.t. gegenüber 24 h bei Rückfluss mit überschüssigem Benzylbromid und ohne Katalysator.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett. 1976,17, 3535-3536.


Die Behandlung eines symmetrischen Diols mit Ag2O und einem Alkylhalogenid ergab das monogeschützte Derivat in sehr guter Ausbeute.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5945-5948.


Diarylborinsäurekatalyse ist eine effiziente und allgemeine Methode zur selektiven Acylierung, Sulfonylierung und Alkylierung von 1,2- und 1,3-Diolen. Die Effizienz, die Allgemeinheit und die Einfachheit der Durchführung dieser Methode sind konkurrenzfähig mit denen der weit verbreiteten zinnorganischen Reaktionen. Es wird ein Mechanismus vorgeschlagen, bei dem ein tetrakoordinierter Borinatkomplex mit der elektrophilen Spezies im umsatzlimitierenden Schritt des katalytischen Zyklus reagiert.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.


Zwei Methoden werden für die regioselektive Verdrängung der primären Hydroxygruppe in Methylglycosiden mit Iodid beschrieben. Die Produkte der ersten Methode, die Triphenylphosphin und Iod verwendet, müssen auf einer Umkehrphasensäule gereinigt werden. Ein Eintopfverfahren über Sulfonate und anschließende Substitution mit Iodid sowie Methoden zum Schutz der Iodoglykoside werden ebenfalls beschrieben.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthesis,2002, 1721-1727.


2-Benzyloxy-1-methylpyridiniumtriflat ist ein stabiles, neutrales organisches Salz, das Alkohole bei Erwärmung in Benzylether umwandelt. Die Benzylierung einer breiten Palette von Alkoholen erfolgt in sehr guter Ausbeute.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.


Verschiedene Silylether wurden durch die Verwendung von Aldehyden in Kombination mit Triethylsilan in Gegenwart einer katalytischen Menge Eisen(III)-chlorid leicht und effizient in die entsprechenden Alkylether in hohen Ausbeuten umgewandelt.
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 2669-2672.


Eine katalytische Menge von Pd(η3-C3H5)Cp und DPEphos als Ligand wandelten Arylbenzylcarbonate durch eine decarboxylative Veretherung effizient in benzylgeschützte Phenole um. Alternativ verlief die nukleophile Substitution von Benzylmethylcarbonaten mit Phenolen in Gegenwart des Katalysators unter Bildung von Arylbenzylethern.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett. 2008,10, 1795-1798.

Andere Synthesen von Benzylethern


Die reduktive Veretherung von Carbonylverbindungen kann bequem durch Reaktion mit Triethylsilan und Alkoxytrimethylsilan, katalysiert durch Eisen(III)chlorid, durchgeführt werden. Die entsprechenden Alkylether, einschließlich Benzyl- und Allylether, der reduzierten Alkohole wurden in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten unter milden Reaktionsbedingungen erhalten.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 183-186.


Eine regioselektive reduktive Ringöffnung von Benzylidenacetalen in Kohlenhydratderivaten unter Verwendung von Triethylsilan und molekularem Iod ist schnell und kompatibel mit den meisten funktionellen Gruppen, die in der Oligosaccharidsynthese vorkommen, und bietet ausgezeichnete Ausbeuten. Die Reaktionsbedingungen sind auch bei Thioglykosiden wirksam.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Schutz


Die In-situ-Erzeugung von molekularem Wasserstoff durch Addition von Triethylsilan an Palladium auf Holzkohle führt zu einer schnellen und effizienten Reduktion von Mehrfachbindungen, Aziden, Iminen und Nitrogruppen sowie zur Entschützung von Benzyl- und Allylgruppen unter milden, neutralen Bedingungen.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.


Die Transferhydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff und Ameisensäure ermöglicht eine schnelle und einfache Entfernung von O-Benzylgruppen aus Kohlenhydratderivaten. Wenn jedoch Ameisensäure der Wasserstoffspender ist, muss eine große Menge an Palladium verwendet werden.
T. Bieg, W. Szeja, Synthesis, 1985,76-77.


Eine effiziente und bequeme Methode ermöglicht die Entfernung von Benzylether-Schutzgruppen in Gegenwart anderer Funktionen. Die Variation des Lösungsmittels ermöglicht die Entfernung von Tritylgruppen in Gegenwart von Benzylethern.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.


Eine chemoselektive Debenzylierung von Arylbenzylethern verläuft bei niedriger Temperatur mit einer Kombination aus BCl3 und Pentamethylbenzol als Kationenfänger in Gegenwart verschiedener funktioneller Gruppen.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.


Die Reaktion verschiedener geschützter Alkohole, Amine und Amide mit Lithium und einer katalytischen Menge Naphthalin in THF bei niedriger Temperatur führt zu deren Entschützung unter sehr milden Reaktionsbedingungen, wobei der Prozess in vielen Fällen chemoselektiv ist.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.


Benzylether-Schutzgruppen werden unter relativ milden Bedingungen durch Ozon oxidativ entfernt. Reaktionsprodukte sind Benzoesäureester, Benzoesäure und der entsprechende Alkohol. Die anschließende Deacylierung mit Natriummethoxid bietet eine praktische Debenzylierungstechnik, die auf verschiedene O-Benzyl-geschützte Kohlenhydrate angewandt wurde.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthesis, 1985,1123-1125.


Die Entschützung von Benzylethern wurde effektiv in Gegenwart von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) in MeCN unter Photostrahlung mit langwelligem UV-Licht durchgeführt.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.


Arylhydroxymethylphosphinsäure-Derivate wurden durch eine Palladium(0)-katalysierte Arylierung von Ethylbenzyloxymethylphosphinat mit Arylhalogeniden und anschließender Hydrogenolyse der Benzylschutzgruppe und Hydrolyse der Esterfunktion hergestellt.
H.-J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthesis,2003, 2216-2220.


Die ionische Flüssigkeit verleiht dem Bromidion eine hohe Nukleophilie für die nukleophile Verdrängung einer Alkylgruppe, um ein Phenol aus dem entsprechenden Arylalkylether in guter Ausbeute in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zu regenerieren. Die Dealkylierung verschiedener Arylalkylether konnte auch mit stöchiometrischen Mengen von konzentrierter Bromwasserstoffsäure in
S. K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Umwandlung von Benzylethern in andere funktionelle Gruppen


Ein Gegenangriffsprotokoll für die differentielle acetylative Spaltung von Phenylmethylether ermöglicht die Wiederverwendung der Phenylmethyleinheit als Benzylbromid und bietet somit Vorteile in Bezug auf Abfallminimierung und Atomökonomie. Die Anwendbarkeit dieser Methodik wurde auf organische Reaktionen in fester Phase ausgeweitet, wobei die Wiederverwendung des festen Trägers möglich ist.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.


Eine milde und ertragreiche, durch sichtbares Licht geförderte Reaktion von Alkylbenzylethern liefert Alkylester oder Alkylalkohole über eine radikalische Kettenreaktion, die die homolytische Spaltung von O-α-sp3 C-H-Bindungen im Substrat als einen der Fortpflanzungsschritte beinhaltet. α-Bromether sind Schlüsselintermediate in der Transformation.
P. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.


Benzylether werden durch 4-Acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxoammoniumtetrafluoroborat in feuchtem MeCN bei Raumtemperatur oxidativ gespalten, um die entsprechenden aromatischen Aldehyde und Alkohole in hoher Ausbeute zu erhalten. Primäre und sekundäre Alkylalkohole werden weiter oxidiert, um Carbonsäuren bzw. Ketone zu erhalten.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.


Die Bildung eines Bromradikals durch Oxidation von Bromid unter milden Bedingungen ermöglicht eine oxidative Debenzylierung von N-Benzylamiden und O-Benzylethern, um die entsprechenden Amide und Carbonylverbindungen in hohen Ausbeuten zu erhalten.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Benzylether in mehrstufigen Synthesen


Ammoniak, Pyridin und Ammoniumacetat waren als Inhibitoren der Pd/C-katalysierten Benzylether-Hydrogenolyse äußerst effektiv. Während Olefin-, Cbz-, Benzylester- und Azidfunktionalitäten reibungslos hydriert wurden, wurden Benzylether nicht gespalten.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

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