Menü Schließen

Verteilung von Glukosetransportern bei Nierenerkrankungen

Die Expression von Glukosetransportern verändert sich bei Erkrankungen in verschiedenen Organen. Diese Störungen werden auch bei Nierenerkrankungen beobachtet.

Diabetische Niere

Diabetes mellitus ist eine häufige chronische Erkrankung. Sie ist durch eine lang anhaltende Hyperglykämie gekennzeichnet, die auf eine fehlende Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse (Diabetes mellitus Typ 1) und/oder eine Insulinresistenz in den peripheren Organen (Diabetes mellitus Typ 2) zurückzuführen ist. Eine diabetische Nierenerkrankung tritt bei etwa 30-35 % der Patienten mit beiden Arten von Diabetes auf, und die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung ist fast 20-40 Mal höher als bei Patienten ohne Nephropathie. Die typische Langzeitkomplikation bei beiden Formen von Diabetes ist die Nierenerkrankung, die Nephropathie. Hyperglykämie ist ein Schlüsselfaktor in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie. Die Nephropathie ist eine der wichtigsten mikrovaskulären Komplikationen des Diabetes. Die typischen histologischen Veränderungen der diabetischen Nephropathie finden sich in den Mesangialzellen.

Diabetes mellitus verursacht chronisches Nierenversagen (CRF), das mit einer erheblichen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität verbunden ist. Die CRF hängt mit verschiedenen Zusammenhängen des Kohlenhydrat- und Insulinstoffwechsels zusammen. Diese Krankheit ist durch einen Verlust von Nephroneinheiten gekennzeichnet, der als Ausgleichsmechanismus eine glomeruläre Hyperfiltration und eine tubuläre Hypertrophie hervorruft. Diese Pathologien können zu glomerulärer Sklerose und zum Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium führen. CRF betrifft etwa 13 % der US-Bevölkerung. Diabetes mellitus verursacht ebenfalls eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Die Prävalenz eines gewissen Grades an Nierenbeteiligung bei Patienten mit Diabetes erreicht 40 %, wobei es zu einem erheblichen Fortschreiten der Krankheit bis zum Endstadium kommt.

Glukose wird von den Nierenglomeruli gefiltert. Wie bereits erwähnt, wird die Glukose von den natriumabhängigen Glukose-Cotransportern über den BBM des proximalen Tubulus rückresorbiert und dann von den fazilitativen Glukosetransportern in den Kreislauf zurückgeführt. Bei Patienten mit Diabetes wurde eine dreifach erhöhte renale Glukoserückresorption im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Eine Hyperglykämie bei Patienten mit Diabetes erhöht die Expression von Glukosetransportern im proximalen Tubulus. Daher ist bei diesen Patienten die Kapazität für die Glukoserückresorption im proximalen Tubulus erhöht. Die Prävalenz der glomerulären Hyperfiltration bei Patienten ist je nach Art des Diabetes unterschiedlich. Diese Werte liegen bei 13-75 % bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und bei 0-40 % bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Bei Patienten mit Diabetes werden Veränderungen in der Expression und Aktivität von Glukosetransportern beobachtet. Es gibt unterschiedliche Beobachtungen zu SGLT1 in der Niere. In den Tiermodellen für Diabetes wurden bei lang anhaltender Hyperglykämie keine Veränderungen der Expression des SGLT1-Proteins in der Niere beobachtet. Bei den fettleibigen Zucker-Ratten wurde jedoch eine erhöhte Expression von SGLT1 mRNA aufgrund von Diabetes beobachtet. Es gibt kontroverse Erkenntnisse über die Aktivität und Expression von SGLT2. Rahmoune et al. haben die Expression von Glukosetransportern in den aus frischem Urin isolierten proximalen Tubulusepithelzellen (HEPTEC) des Menschen untersucht. Die Forscher fanden heraus, dass in diesen Zellen, die von Patienten mit Typ-2-Diabetes stammen, die Expression von SGLT2 im Vergleich zu gesunden Probanden deutlich höher war. Diese Ergebnisse wurden in Tierversuchen bestätigt. Die Experimente wurden an Nierenrinden- und Nierenmarkproben von Kontrollratten, diabetischen Ratten mit Glykosurie sowie von Ratten mit normaler, niedriger und hoher Na+-Diät durchgeführt. In Tiermodellen für Diabetes wurde eine erhöhte Expression von SGLT2 mRNA beobachtet. Die Autoren vermuten, dass eine Überexpression von SGLT2 die Entwicklung einer diabetischen tubulären und glomerulären Nierenerkrankung verursacht. Es wurde festgestellt, dass der menschliche Hepatozyten-Nuklearfaktor-1α (HNF-1α), ein Transkriptionsfaktor, der in Leber, Niere, Bauchspeicheldrüse und Darm exprimiert wird, die Expression des SGLT2-Gens direkt kontrolliert. Er ist ein Regulator der Glukose-Homöostase. Bei Tieren, denen HNF-1α fehlt, ist die Transkription des SGLT2-Gens beeinträchtigt. Bei diesen Tieren ist die renale proximale tubuläre Rückresorption von Glukose beeinträchtigt, was zu einer schweren renalen Glukosurie führt. Beim Menschen verursachen Mutationen im HNF-1α-Gen MODY3 (Maturity Onset Diabetes of Young). Die von Freitas et al. in Tierstudien erzielten Ergebnisse zeigten, dass Diabetes sowohl die SGLT2- als auch die HNF-1α-mRNA-Expression erhöht (~50 %). Bemerkenswert ist, dass die Expression von SGLT2 mRNA und HNF-1α sowie die Aktivität in der Niere von diabetischen Ratten positiv korrelieren. Die Forscher zeigten auch, dass die diabetesbedingten Veränderungen durch eine Senkung des Blutzuckerspiegels unabhängig von der Insulinämie rückgängig gemacht werden. Daher postulieren die Autoren, dass HNF-1α als Modulator der SGLT2-Expression an der diabetischen Nierenerkrankung beteiligt sein könnte. Andere Ergebnisse wurden in anderen Untersuchungen erzielt. Ein interessantes Experiment wurde an Ratten während des Streptozotocin-induzierten Diabetes durchgeführt. Die Forscher fanden heraus, dass die Aktivität von SGLT2 3, 7 und 14 Tage nach der Injektion von STZ abnimmt. Die Autoren vermuten, dass die verminderte Aktivität von SGLT2 eine schützende Rolle bei der Kontrolle des Überschusses an zirkulierender Glukose spielt. Die verringerte Aktivität des Transporters könnte auf eine verringerte Expression von SGLT2 (an den Tagen 3 und 7) und auf Veränderungen der Membranlipidzusammensetzung (am Tag 14) zurückzuführen sein.

Es wurde auch eine erhöhte renale Glukoseaufnahme in isolierten Zellen von Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu denen gesunder Kontrollpersonen nachgewiesen. Auch ein erhöhter Glukosetransport wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet. In Tiermodellen für Diabetes wurde eine erhöhte Expression von GLUT2 in den proximalen Nierentubuli und eine Verlagerung dieses Transporters an die luminale Oberfläche der proximalen Tubuluszelle nachgewiesen. Auch in den Experimenten mit HEPTECs, die aus dem Urin von Patienten mit Typ-2-Diabetes isoliert wurden, wurde ein erhöhter GLUT2-Spiegel beobachtet. Bemerkenswert ist, dass die zirkulierende Glukosekonzentration die Expression von GLUT2 an der Bürstensaummembran des proximalen Tubulus beeinflusst. Genetische Variationen von GLUT2 könnten die Ursache der diabetischen Nephropathie sein. Hyperglykämie führt zu einer Schädigung der Mesangialzellen. Bei Patienten mit Diabetes und in Tiermodellen von Diabetes wurde ein erhöhter Gehalt an transformierendem Wachstumsfaktor-β (TGF-β) in den Glomeruli nachgewiesen. Dieses Zytokin induziert die Expression von GLUT1 mRNA. Die Überexpression von GLUT1 erhöht die intrazelluläre Glukoseakkumulation und die Bildung von extrazellulären Matrixkomponenten wie Fibronektin, Kollagen und Laminin. In Tiermodellen für Diabetes wurde jedoch ein Rückgang des GLUT1-Proteins und der GLUT1-mRNA beobachtet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Überexpression von GLUT1 in Mesangialzellen ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung einer Nephropathie bei Patienten mit Diabetes ist. Bei STZ-induzierten diabetischen Tieren wurde jedoch keine Veränderung der GLUT1-Konzentration in den proximalen Tubuli BBM beobachtet. Bemerkenswert ist, dass genetische Variationen von GLUT1 die Nephropathie beeinflussen und mit dem Risiko von Mikro- und Makroalbuminurie bei erwachsenen europäischen Amerikanern mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht werden können. Diabetes beeinflusst auch die Expression von GLUT5, einem Fruktosetransporter. Es wurde beobachtet, dass bei STZ-induzierten diabetischen Ratten die Spiegel von GLUT5-Proteinen und GLUT5-mRNA am proximalen Tubulus BBM erhöht waren.

SGLT2 spielt eine wichtige Rolle bei der renalen Glukoserückresorption. Wie bereits erwähnt, wird bei Patienten mit Diabetes häufig eine glomeruläre Hyperfiltration beobachtet. Die Hyperfiltration führt zum Absterben der Glomeruli. Daher kommt es in den verbleibenden Glomeruli zu einer höheren Filtrationsrate. Diese Pathologie verursacht den Verlust weiterer Glomeruli und führt zu einer Nierenerkrankung im Endstadium. Die Hyperfiltration ist auf die Überexpression von SGLT2 in einer diabetischen Niere zurückzuführen. Daher kann die Hemmung von SGLT2 die proximalen Tubuluszellen des Menschen schützen, indem sie die glomeruläre Hyperfiltration senkt und die hyperglykämischen Schäden an den proximalen Tubuluszellen begrenzt. Außerdem erhöht es die Glukoseausscheidung im Urin. Tierstudien haben gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren die Albuminurie und das Nierenwachstum verringern. Die klinische Evidenz ist jedoch unklar. SGLT2-Inhibitoren werden auch als Medikamente zur Behandlung von Diabetes mellitus eingesetzt. Verschiedene SGLT2-Inhibitoren werden als neuartige Behandlung für Patienten mit Diabetes eingesetzt. Die Langzeitwirkungen von SGLT2-Hemmern sind jedoch unbekannt. Daher steht die klinische Forschung zu den Langzeitwirkungen dieser Medikamentenklasse noch aus.

Bei Patienten mit Diabetes wurde eine erhöhte Natriumrückresorption im proximalen Tubulus beobachtet. Eine erhöhte Natriumrückresorption im proximalen Tubulus wurde in Tiermodellen von Diabetes bestätigt. Beim Menschen exprimieren proximale Tubuluszellen SGLT3. Dieser Cotransporter transportiert keine Glukose. Er erleichtert den Einstrom von Na+ in Gegenwart von extrazellulärer Glukose. Die Ergebnisse von Experimenten mit COS-7-Zellen und HK-2-Zellen (aus Säugetiernieren gewonnene Zellen) zeigen, dass die Hochregulierung von SGLT3 in diesen Zellen die intrazelluläre Natriumkonzentration um das Dreifache erhöht, ohne den Glukosetransport zu beeinträchtigen, und dass die Aktivierung von SGLT3 die Natriumaufnahme in HK-2-Zellen um das 5,5-Fache erhöht. Die erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass in diabetischen Tiermodellen SGLT3 im proximalen Tubulus überexprimiert ist. Es wird daher vermutet, dass SGLT3 die Natriumabsorption im proximalen Tubulus erhöht und somit die Hyperfiltration und Nierenschädigung fördert. Eine herausragende Rolle bei der Rückresorption von Na+ im proximalen Nierentubulus spielt der Na+/H+-Austauscher 3 (NHE3). Er spielt auch eine wichtige Rolle bei der Bicarbonat-Rückresorption in den Nierentubuli. Die Rolle des tubulären NHE3 in der diabetischen Niere ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Da NHE3 elektoneutral ist, ist es als Weg für die Na+-Rückresorption von Vorteil. SGLTs sind elektrogen, d.h. sie depolarisieren die Membran, was der Nachteil für SGLTs ist, als Weg für die Na+-Rückresorption verwendet zu werden. Eine erhöhte Na+-Retention durch NHE3 im proximalen Tubulus, die auf eine erhöhte NHE3-Aktivität zurückzuführen ist, kann eine Rolle bei einigen Formen von Bluthochdruck spielen, die bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung beobachtet werden. Es gibt auch Berichte beim Menschen, die eine erhöhte proximale tubuläre Na+-Rückresorption bei Patienten mit Diabetes mellitus zeigen. Bei Kindern mit Typ-1-Diabetes wurde ein signifikanter Anstieg (~20%) der proximalen tubulären Rückresorption festgestellt, der durch die fraktionierte Lithium-Clearance bestimmt wurde, und bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes wurde ebenfalls eine ~20%ige Veränderung der Rückresorptionsraten festgestellt.

Inhibitoren von SGLT2 als Anti-Hyperglykämie-Wirkstoffe

Wie bereits beschrieben, reabsorbiert SGLT2 etwa 90% der in den Glomeruli gefilterten Glucose. Auf diese Weise werden 180 g Glukose pro Tag aus dem glomerulären Filtrat resorbiert.

In den späten 1980er Jahren wurde beobachtet, dass die Verabreichung von Phlorizin in Tiermodellen von Typ-2-Diabetes eine Glukosurie induziert und sowohl den Nüchtern- als auch den Nahrungsplasmaglukosespiegel normalisiert. Bemerkenswert ist, dass Phlorizin 1836 aus der Rinde des Apfelbaums isoliert wurde.

Die US Food and Drug Administration hat drei SGLT2-Hemmer zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen: Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin. In Japan wurden Luseogliflozin, Topogliflozin und Ipragliflozin zugelassen. SGLT2-Inhibitoren können als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Wirkstoffen sowie mit Insulin eingesetzt werden. Canagliflozin wirkt auch als SGLT1-Inhibitor. SGLT2-Inhibitoren wirken auf die Niere, ohne dass es zu gastrointestinalen Beeinträchtigungen kommt. Die Wirkung der Inhibitoren ist unabhängig von der Insulinausschüttung, daher ist das Risiko einer Hypoglykämie gering. Seit kurzem sind diese Wirkstoffe bei Typ-1-Diabetes nicht mehr zugelassen. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren bei normalen Tieren keine Auswirkungen auf den Plasmaglukosespiegel haben. In diesem Fall kompensiert die Leber die Glykosurie durch eine erhöhte Glukosesynthese. Auf der Grundlage von Tierstudien wird angenommen, dass die Inhibitoren die glomeruläre Hyperfiltration verhindern, die Albuminurie und das Nierenwachstum reduzieren und die Entzündung abschwächen.

Bei gesunden Menschen wird die gesamte gefilterte Glukose im proximalen Tubulus rückresorbiert. Daher ist Glukose im Urin nicht vorhanden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes stimulieren SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung über die Niere. Die Inhibitoren erhöhen die Glukoseausscheidungsrate von ~80 g/Tag. Sie bewirken daher eine Glykosutie und senken die Plasmaglukosekonzentration. Dies ist auf die Verringerung der glomerulären Hyperfiltration zurückzuführen. Es wurde auch beobachtet, dass SGLT2-Inhibitoren den HbA1c-Wert (~ 1 %) senken, den Blutdruck (~ 5 mmHg) senken und einen Gewichtsverlust (1,0-3,0 kg) verursachen. Andererseits sind die Langzeitwirkungen von SGLT2-Hemmern unbekannt. So wurde z.B. ein erhöhtes Auftreten von urogenitalen Infektionen bei Frauen nach Verabreichung von SGLT2-Inhibitoren festgestellt.

Familiäre renale Glykosurie

Die familiäre renale Glykosurie (FRG) ist eine seltene Störung der Nierentubuli, die aufgrund von autosomal rezessiven Mutationen im SLC5A2-Gen auftritt und durch eine verminderte Rückresorption von Glukose gekennzeichnet ist, so dass Glukose über den Urin ausgeschieden wird. Andere glomeruläre, tubuläre Nierenfunktionen sind davon nicht betroffen. Die Glukoseausscheidung liegt zwischen 1 und 162 g-1,73 m-2 -day-1 . Wenn die Glukoserückresorption aus dem glomerulären Filtrat vollständig fehlt, beträgt die Ausscheidung >160 g/Tag. Neunundvierzig verschiedene Mutationen, die über das SLC5A2-Gen verstreut sind, wurden gemeldet, wobei die meisten dieser Mutationen privat sind. Es handelt sich um Missense- und Nonsense-Mutationen (vorzeitiger Stopp), kleine Deletionen (In-Frame und Frameshift) und Spleißmutationen. Die von Santer et al. und Calade et al. erzielten Ergebnisse zeigen, dass Intron 7 als Mutations-Hotspot gilt. IVS7 + 5G > A-Allele wurden in mehreren nicht verwandten Familien verschiedener ethnischer Regionen nachgewiesen, die eine FRG aufwiesen.

Nur bei einer kleinen Anzahl von Individuen liegt eine Polyurie und/oder Enuresis vor. Viele heterozygote Individuen für SGLT2-Mutationen, sowohl Nonsense- als auch Missense-Mutationen, leiden an leichter Glykosurie (<10 g/1,73m2/24 h), die relativ häufig auftritt. Patienten mit schwerer Glykosurie (≥10 g/1,73m2/24 h) weisen einen rezessiven Erbgang mit Homozygotie oder compound heterozygotie für SGLT2-Mutationen auf. Bei der extrem seltenen Glykosurie vom Typ O ist die Rückresorption von Glukose stark reduziert oder fehlt ganz. Eine reduzierte Anzahl funktionierender SGLT2-Proteine im Nierentubulus aufgrund von Haploinsuffizienz führt zu Glykosurie vom Typ A. Eine verringerte SGLT2-Affinität für Glukose aufgrund von Missense-Mutationen führt zu Glykosurie vom Typ B. FRG könnte auf genetische Heterogenität zurückzuführen sein – Kandidatengene, wie z. B. GLYS1, das auf dem menschlichen Chromosom 6 lokalisiert ist, könnten eine Ursache für FRG sein. Es wurden Patienten mit FRG beschrieben, die keine Mutationen in der kodierenden Region des SLC5A2-Gens aufwiesen.

Glukose-Galaktose-Malabsorption

Die Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM) wurde erstmals 1962 als schwere wässrige Diarrhöe bei Neugeborenen beschrieben. Diese Patienten bleiben intolerant gegenüber Glukose und Galaktose. GGM ist eine seltene autosomale Krankheit, die durch Mutationen im SLC5A1-Gen verursacht wird. In diesem Fall wurden innerhalb des SGLT1-Gens Missense-, Nonsense-, Frame-Shift- und Specific-Site-Mutationen beschrieben. Die Mutationen können dazu führen, dass SGLT1 nicht korrekt in die enterozytäre und tubuläre Membran eingebaut wird und dass das funktionierende SGLT1 in der apikalen Plasmamembran fehlt. Patienten mit GGM weisen eine leichte oder keine renale Glykosurie auf. Chronische Dehydratation kann zu Nephrolithiasis und Nephrocalcinose führen, die sich in vielen Fällen entwickeln. Die Nephrokalzinose kann durch Hyperkalzämie, metabolische Azidose und Dehydratation aufgrund einer Funktionsstörung der Nierentubuli verursacht werden.

Fanconi-Bickel-Syndrom

Das Fanconi-Bickel-Syndrom (FBS) ist eine extrem seltene Glykogenspeicherkrankheit (GSD): weltweit wurden nur 112 GSD-Patienten gemeldet. Der erste Patient wurde 1949 von Fanconi und Bickel beschrieben. Dieser angeborene Defekt ist auf einen GLUT2-Mangel zurückzuführen. FBS ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung, und es wurden insgesamt 34 verschiedene GLUT2-Mutationen, homozygot und heterozygot, beschrieben. Patienten mit FBS, die im Alter von 3-10 Monaten auftreten, zeigen Hepatomegalie, Glukose- und Galaktoseintoleranz, eine Nephropathie vom Fanconi-Typ mit schwerer Glykosurie und Nüchternhypoglykämie. Die Patienten weisen eine allgemeine Beeinträchtigung der Tubulusfunktion auf. Diese Patienten akkumulieren freie Glukose und Glykogen, was auf die Beeinträchtigung von GLUT2 zurückzuführen ist, das den Austritt von Glukose und Galaktose an der basolateralen Membran der Nierentubuluszellen erleichtert. Da der Transport von Glukose aus den Nierentubuluszellen gestört ist, kommt es zu einer Anhäufung von Glykogen und freier Glukose in diesen Zellen. Als Folge dieser Störung kommt es zu einer Beeinträchtigung anderer Transportfunktionen, was zu einer Tubulopathie mit unverhältnismäßig starker Glykosurie führt. Bei den meisten Patienten ist die tubuläre Glukoserückresorption drastisch reduziert oder liegt sogar bei Null. Dies kann zur Entwicklung einer Hypoglykämie beitragen. Weitere Auswirkungen der proximalen tubulären Dysfunktion sind Hyperaminoazidurie, Hyperphosphaturie, Hypercalciurie, renale tubuläre Azidose, leichte tubuläre Proteinurie und Polyurie.

Nierenkrebs

Nierenkrebs betrifft jährlich fast 270.000 Patienten weltweit. Diese Krebsarten verursachen jedes Jahr mehr als 115.000 Todesfälle. Es gibt verschiedene Arten von Nierenkrebs, wie z. B. von Hippel-Lindau (VHL), erbliches papilläres Nierenkarzinom (HPRC), Birt-Hogg-Dubé (BHD), erbliches Leiomyomatose-Nierenzellkarzinom (HLRCC), Succinat-Dehydrogenase-Nierenkrebs (SHD-RCC) und so weiter. Tumorzellen haben einen dysregulierten Glukosestoffwechsel. Diese Zellen haben eine verminderte Fähigkeit, den oxidativen Stoffwechsel zu nutzen. Daher erhöhen Tumorzellen in Gegenwart von Sauerstoff die Glykolyse-Rate, was als Warburg-Effekt bekannt ist, und verbrauchen vermehrt Glukose. Ein erhöhter glykolytischer Stoffwechsel steigert die Rate der Glukoseaufnahme. Daher wurde in bösartigen Zellen eine Dysregulation der Expression von Glukosetransportern beschrieben. Hypoxie ist ein Kennzeichen von Krebs und verändert die GLUT-Expression. Sie induziert die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1α (HIF-1α), der zu einer nachgeschalteten Transkription verschiedener Gene führt, darunter SLC2A1. Das VHL-Protein inaktiviert HIF-1α unter physiologischen Bedingungen. Bei vielen Nierentumoren bewirken Mutationen des VHL-Gens die Synthese eines nicht funktionsfähigen Proteins, was zur Aufrechterhaltung der HIF-1α-Aktivität führt.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist die häufigste bösartige Erkrankung der erwachsenen Niere und macht 2-3 % aller bösartigen Tumoren bei Erwachsenen aus. Sie werden in verschiedene histologische Subtypen eingeteilt: das klarzellige Karzinom (ccRCC), das am häufigsten vorkommt (75-83% der Fälle), der papilläre Subtyp (10-15% der Fälle) und der chromophobe Subtyp (5% der Fälle). RCC beeinflusst die Expression von GLUT-Proteinen. Das Ausmaß der Expression dieser Transporter hängt sowohl von der Art des RCC als auch von der Art des GLUT-Proteins ab. Es wurde festgestellt, dass bei ccRCC die GLUT1-Expression im Vergleich zu gesundem Nierengewebe deutlich erhöht war. Ein Anstieg der GLUT3-mRNA-Spiegel wurde bei diesen Patienten ebenfalls beobachtet. Die Expression von GLUT4, GLUT9 und GLUT12 war jedoch bei ccRCC vermindert. Diese Autoren beobachteten auch, dass bei chromophobem RCC die Expression von GLUT4 erhöht ist, während GLUT2 und GLUT5 herunterreguliert werden. Beim anderen Subtyp des RCC, dem Onkozytom-RCC, wurden keine Veränderungen in der Expression der untersuchten GLUT-Proteine im Vergleich zum normalen gesunden Gewebe festgestellt. Die Ergebnisse anderer Autoren zeigten, dass bei Patienten mit Nieren-Onkozytom die GLUT1-mRNA-Spiegel erhöht waren, während bei Patienten mit B-Lymphom der Niere keine Veränderungen festgestellt wurden. GLUT2 mRNA war bei Patienten mit ccRCC, Onkozytom und renalem B-Lymphom deutlich herunterreguliert.

Auch bei der GLUT1-Expression gibt es Unterschiede je nach Subtyp des RCC. Die höhere Expression dieses Transporters wurde bei ccRCC im Vergleich zu normalem Nierengewebe, chromophoben RCC und papillärem RCC beobachtet. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der GLUT1-Expression und dem Tumorgrad oder Tumorstadium festgestellt. Die Autoren haben jedoch vorgeschlagen, dass die Expression von GLUT1 ein Marker für die Differenzialdiagnose und Klassifizierung von Nierentumoren sein könnte. GLUT1 kann auch eine zielspezifische Therapie zur Krebsbekämpfung sein. Beim menschlichen Nierenzellkarzinom ist auch GLUT5 hochreguliert. Die Expression dieses Transporters war in diesen Proben im Vergleich zu den chromophoben und papillären Typen höher. GLUT5 ist als spezifischer Transporter für Fruktose bekannt und kann keine Glukose oder Galaktose transportieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass in vielen Nierenzellkarzinomen andere Wege für den Hexose-Stoffwechsel genutzt werden. Dieser Stoffwechselweg könnte eine zusätzliche Energiequelle für Krebs darstellen. Auf der Grundlage der erzielten Ergebnisse postulieren die Autoren, dass GLUT5 mit dem Differenzierungsgrad II korreliert sein und eine Rolle bei der Entwicklung von Nierenkrebs spielen könnte.

Interessante Ergebnisse wurden von Chan et al. erzielt. Die Autoren untersuchten die Korrelation zwischen der Expression von GLUT1- und GLUT2-Proteinen in Abhängigkeit vom Vorhandensein oder Fehlen von VHL. In Zellen ohne VHL wurde GLUT1 stark exprimiert, während in Zellen mit VHL nur sehr geringe Mengen dieses Proteins nachgewiesen werden konnten. Allerdings war die Expression von GLUT2 in Zellen mit VHL höher als in Zellen ohne VHL. Wie bereits erwähnt, waren die GLUT1-Spiegel in RCCs hoch, während die GLUT2-Spiegel in normalen Nierenzellen hoch waren. Hypoxie, wie bereits erwähnt, ein spezifischer Zustand in Tumoren, induziert die Expression von HIF-1α. Dieser Transkriptionsfaktor reguliert die Expression von Enzymen und anderen Proteinen, die am glykolytischen Stoffwechselweg beteiligt sind, und stimuliert beispielsweise die Expression von GLUT1 und GLUT3 . Im physiologischen Zustand wird HIF-1α durch das VHL-Protein inaktiviert. Der Verlust des nicht funktionsfähigen VHL-Proteins aufgrund von Mutationen im Tumorsuppressor-Gen tritt bei etwa 80 % der RCCs auf. Eine signifikante Korrelation zwischen der Expression von GLUT1 und HIF-1α wurde auch bei Patienten mit ccRCC beobachtet.

Ein reichlich vorhandenes glykogenreiches Zytoplasma charakterisiert ccRCC. Diese Pathologie ist auf den abnormen Zufluss und die Speicherung von Glukose zurückzuführen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen GLUT1-Genpolymorphismus und ccRCC festgestellt. Die Autoren vermuten daher, dass SLC2A1 am ccRCC beteiligt ist und die Anfälligkeit für die Entwicklung von Krebs erhöht, seine Rolle ist jedoch unklar.

Störungen des Harnstoffwechsels

Ein wichtiger Regulator der Urathomöostase ist GLUT9. Es ist ein hochaffiner Harnsäuretransporter (Km = 0,9 mM). Urat wird durch GLUT9 aus der Leber in den Blutkreislauf sezerniert und im proximalen Tubulus der Niere absorbiert. Dieser Mechanismus reguliert die Plasmaspiegel von Urat (250-300 μM). Urat wird über das Nierenepithel durch URAT1, das in der apikalen Membran exprimiert wird, und durch GLUT9a, das in der basolateralen Membran vorhanden ist, transportiert. Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen der GLUT9-Expression und den Serumharnsäurespiegeln sowie mit Gicht festgestellt. Mutationen im SLC2A9-Gen können den Plasmaharnsäurespiegel beeinflussen. Hypourikämie ist auf den Verlust der GLUT9-Funktion zurückzuführen. Sie ist eine Folge sowohl einer verminderten Freisetzung von Urat aus der Leber als auch einer gestörten renalen Rückresorption von Urat aus dem Urin. Monogenetische Formen der Hypourikämie wurden mit Mutationen im SLC2A9-Gen in Verbindung gebracht. Ein Funktionsverlust von GLUT9 aufgrund homozygoter Mutationen führt zu einem vollständigen Defekt der Harnsäureabsorption. Dieser Defekt führt zu einer schweren Hypourikämie, die durch Nephrolithiasis und akutes Nierenversagen durch körperliche Anstrengung kompliziert wird. Eine verstärkte Expression von GLUT9 führt dagegen zu Hyperurikämie und Gicht. Interessanterweise führt der Funktionsverlust von GLUT9 bei Mäusen im Gegensatz zum Menschen zu Hyperurikämie, Hyperurikosurie und früh einsetzender Nephropathie.

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.