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Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Como ejemplo de un nuevo reactivo bencilante, el triflato de 2-benciloxi-1-metilpiridinio permite la protección incluso en condiciones neutras (véase la bibliografía reciente).


Varias vías de protección y desprotección

La desprotección se realiza normalmente como hidrogenación catalizada por paladio, entregando el alcohol y el tolueno. En presencia de otros grupos reducibles, se puede utilizar una fuente de transferencia de hidrógeno como el 1,4-ciclohexadieno para limitar la disponibilidad de hidrógeno.

La desprotección de los éteres de bencilo también es posible utilizando ácidos fuertes, pero este método está limitado a sustratos insensibles a los ácidos. Alternativamente, la oxidación al benzoato permite una hidrólisis posterior en condiciones básicas. Algunos éteres bencílicos sustituidos permiten métodos de desprotección más específicos y de alto rendimiento. Por ejemplo: los éteres de p-metoxibencilo también pueden escindirse utilizando oxidantes de un solo electrón como el DDQ, porque el grupo metoxi unido estabiliza mejor los intermedios debido a la resonancia. Recientemente, se ha informado de un método más fiable para el uso de DDQ con éteres bencílicos simples utilizando fotoirradiación.

Mecanismo simplificado para la desprotección inducida por DDQ (para el mecanismo completo véase: P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Otra versión sustituida, el grupo 2-nitrobencilo, ha demostrado su utilidad como grupo protector fotorremovible, particularmente en sistemas bioquímicos donde la eliminación química es poco práctica o imposible. Este grupo puede eliminarse por irradiación a 308 nm, y procede mediante la oxidación de la posición bencílica. (P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Protección de compuestos hidroxilos


La 2,4,6-tris(benciloxi)-1,3,5-triazina (TriBOT), estable y barata, puede utilizarse como reactivo de O-bencilación catalizado por ácido. La reacción de varios alcoholes funcionalizados con 0,4 equiv de TriBOT en presencia de ácido trifluorometanosulfónico permitió obtener éteres de bencilo en buenos rendimientos. El TriBOT, que es la trimerización formal de la unidad más pequeña del imidato de bencilo, ofrece una gran economía de átomos.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.


Una bencilación rápida y cuantitativa de hidroxilos de azúcares impedidos con NaH/THF es posible en presencia de una cantidad catalítica de la sal de amonio cuaternario IN(Bu)4. Un procedimiento de muestra con catalizador produce un rendimiento cuantitativo después de 10 – 165 min a t.r. frente a 24 h a reflujo con exceso de bromuro de bencilo y sin catalizador.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett., 1976,17, 3535-3536.


El tratamiento de un diol simétrico con Ag2O y un haluro de alquilo dio el derivado monoprotegido en muy buen rendimiento.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett., 1997,38, 5945-5948.


La catálisis del ácido diarilborínico es un método eficiente y general para la acilación, sulfonilación y alquilación selectivas de 1,2- y 1,3-dioles. La eficacia, la generalidad y la sencillez operativa de este método compiten con las de las reacciones ampliamente aplicadas catalizadas por organotina. Se sugiere un mecanismo, en el que un complejo de borinato tetracoordinado reacciona con la especie electrófila en el paso limitante del ciclo catalítico.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.


Se describen dos métodos para el desplazamiento regioselectivo del grupo hidroxi primario en glucósidos de metilo con yoduro. Los productos del primer método que emplea trifenilfosfina y yodo necesitan ser purificados en una columna de fase inversa. También se describe un procedimiento de una sola vez mediante sulfonatos y posterior sustitución con yoduro y métodos para la protección de los yodoglicósidos.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthesis,2002, 1721-1727.


El triflato de 2-benciloxi-1-metilpiridinio es una sal orgánica estable y neutra que convierte los alcoholes en éteres de bencilo al calentarse. La bencilación de una amplia gama de alcoholes se produce con muy buen rendimiento.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.


Varios sililéteres se transformaron fácil y eficientemente en los correspondientes alquiléteres en altos rendimientos mediante el uso de aldehídos combinados con trietilsilano en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de hierro(III).
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 2669-2672.


Una cantidad catalítica de Pd(η3-C3H5)Cp y DPEphos como ligando convirtió eficientemente carbonatos de arilo y bencilo en fenoles protegidos con bencilo a través de una eterificación descarboxilante. Alternativamente, la sustitución nucleofílica de carbonatos de bencilo con fenoles procedió en presencia del catalizador, dando lugar a éteres de arilo y bencilo.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett., 2008,10, 1795-1798.

Otras síntesis de éteres de bencilo


La eterificación reductora fácil de compuestos de carbonilo puede realizarse convenientemente por reacción con trietilsilano y alcoxitrimetilsilano catalizada por cloruro de hierro(III). Los correspondientes éteres de alquilo, incluidos los éteres de bencilo y alilo, de los alcoholes reducidos se obtuvieron en rendimientos de buenos a excelentes en condiciones de reacción suaves.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 183-186.


Una apertura de anillo reductora regioselectiva de acetales de bencilideno en derivados de carbohidratos utilizando trietilsilano y yodo molecular es rápida y compatible con la mayoría de los grupos funcionales encontrados en la síntesis de oligosacáridos, y ofrece excelentes rendimientos. Las condiciones de reacción son igualmente eficaces en tioglicósidos.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Desprotección


La generación in situ de hidrógeno molecular mediante la adición de trietilsilano a paladio sobre carbón vegetal da lugar a una reducción rápida y eficiente de enlaces múltiples, azidas, iminas y grupos nitro, así como a la desprotección de grupos bencilo y alilo en condiciones suaves y neutras.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.


La hidrogenación por transferencia utilizando paladio sobre carbono y ácido fórmico proporciona una eliminación rápida y sencilla de los grupos O-bencil de los derivados de carbohidratos. Sin embargo, cuando el ácido fórmico es el donante de hidrógeno, hay que utilizar una gran cantidad de paladio.
T. Bieg, W. Szeja, Synthesis, 1985,76-77.


Un método eficiente y conveniente permite la eliminación de los grupos protectores del éter bencílico en presencia de otra funcionalidad. La variación del disolvente permite la eliminación de grupos trítilos en presencia de éteres bencílicos.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.


Una desbencilación quimioselectiva de éteres de arilo bencílico procede a baja temperatura con una combinación de BCl3 y pentametilbenceno como secuestrador de cationes en presencia de varios grupos funcionales.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.


La reacción de diferentes alcoholes protegidos, aminas y amidas con litio y una cantidad catalítica de naftaleno en THF a baja temperatura conduce a su desprotección en condiciones de reacción muy suaves, siendo el proceso en muchos casos quimioselectivo.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.


Los grupos protectores del éter bencílico se eliminan oxidativamente mediante ozono en condiciones relativamente suaves. Los productos de la reacción son el éster benzoico, el ácido benzoico y el alcohol correspondiente. La desacilación posterior con metóxido de sodio proporciona una técnica de desbencilación conveniente que se ha aplicado a varios carbohidratos protegidos por O-bencil.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthesis, 1985,1123-1125.


La desprotección de éteres de bencilo se realizó eficazmente en presencia de 2,3-dicloro-5,6-dicyano-p-benzoquinona (DDQ) en MeCN bajo fotoirradiación utilizando una luz UV de longitud de onda larga.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.


Se prepararon derivados del ácido ariolhidroximetilfosfínico mediante una arilación catalizada por paladio(0) del benciloximetilfosfinato de etilo con haluros de arilo, seguida de la posterior hidrogenólisis del grupo protector bencílico y la hidrólisis de la función éster.
H.-J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthesis,2003, 2216-2220.


El líquido iónico confiere una alta nucleofilia al ion bromuro para el desplazamiento nucleofílico de un grupo alquilo para regenerar un fenol a partir del correspondiente éter de arilo en buen rendimiento en presencia de ácido p-toluenosulfónico. La desalquilación de varios éteres de aril alquilo también pudo lograrse utilizando cantidades estequiométricas de ácido bromhídrico concentrado en . K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Conversión de éteres de bencilo en otros grupos funcionales


Un protocolo de contraataque para la escisión diferencial acetilativa del éter de fenilmetilo permite la reutilización de la fracción de fenilmetilo como bromuro de bencilo, proporcionando así ventajas en términos de minimización de residuos y economía de átomos. La aplicabilidad de esta metodología se ha ampliado para reacciones orgánicas en fase sólida con la viabilidad de la reutilización del soporte sólido.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.


Una reacción suave y de alto rendimiento promovida por la luz visible de éteres bencílicos de alquilo proporcionó ésteres de alquilo o alcoholes de alquilo a través de la reacción en cadena de radicales que implica la escisión homolítica de los enlaces O-α-sp3 C-H en el sustrato como uno de los pasos de propagación. Los α-bromómeros son intermediarios clave en la transformación.
P. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.


Los éteres bencílicos se escinden oxidativamente mediante tetrafluoroborato de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxoamonio en MeCN húmedo a temperatura ambiente para dar los correspondientes aldehídos y alcoholes aromáticos en alto rendimiento. Los alcoholes alquílicos primarios y secundarios se oxidan además para dar ácidos carboxílicos y cetonas, respectivamente.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.


La formación de un radical bromo a través de la oxidación del bromuro en condiciones suaves permite una desbencilación oxidativa de amidas de N-bencil y éteres de O-bencil para proporcionar las correspondientes amidas y compuestos de carbonilo en altos rendimientos.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Eteres de bencilo en síntesis de varios pasos


El amoníaco, la piridina y el acetato de amonio fueron extremadamente eficaces como inhibidores de la hidrogenólisis del éter de bencilo catalizada por Pd/C. Mientras que las funcionalidades de olefinas, Cbz, ésteres bencílicos y azidas se hidrogenaron sin problemas, los éteres bencílicos no se escindieron.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

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