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Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Comme exemple de nouveau réactif benzylant, le triflate de 2-Benzyloxy-1-méthylpyridinium permet une protection même dans des conditions neutres (voir littérature récente).


différentes voies de protection et de déprotection

La déprotection est normalement réalisée sous forme d’hydrogénation catalysée par le palladium, délivrant l’alcool et le toluène. En présence d’autres groupes réductibles, une source de transfert d’hydrogène telle que le 1,4-cyclohexadiène peut être utilisée pour limiter la disponibilité de l’hydrogène.

Le clivage des éthers de benzyle est également possible en utilisant des acides forts, mais cette méthode est limitée aux substrats insensibles aux acides. Alternativement, l’oxydation en benzoate permet une hydrolyse ultérieure dans des conditions basiques. Certains éthers benzyliques substitués permettent des méthodes de déprotection plus spécifiques et à haut rendement. Par exemple : les éthers p-méthoxybenzyliques peuvent également être clivés à l’aide d’oxydants à électron unique comme le DDQ, car le groupe méthoxy attaché stabilise mieux les intermédiaires en raison de la résonance. Récemment, une méthode plus fiable pour l’utilisation de DDQ avec des éthers benzyliques simples a été rapportée en utilisant la photoirradiation.

mécanisme simplifié pour la déprotection induite par DDQ (pour le mécanisme complet, voir : P. Kociensky, Protecting Groups, 3e édition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Une autre version substituée, le groupe 2-nitrobenzyle, a montré son utilité en tant que groupe protecteur photo-amovible, notamment dans les systèmes biochimiques où l’élimination chimique est peu pratique ou impossible. Ce groupe peut être éliminé par irradiation à 308 nm, et procède par oxydation de la position benzylique. (P. Kociensky, Protecting Groups, 3e édition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Protection des composés hydroxylés


La 2,4,6-tris(benzyloxy)-1,3,5-triazine (TriBOT) cristalline stable et peu coûteuse peut être utilisée comme réactif de O-benzylation catalysé par un acide. La réaction de divers alcools fonctionnalisés avec 0,4 équiv. de TriBOT en présence d’acide trifluorométhanesulfonique a permis d’obtenir des éthers benzyliques avec de bons rendements. Le TriBOT, qui est la trimérisation formelle de la plus petite unité de l’imidate de benzyle, offre une grande économie d’atomes.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.


Une benzylation rapide et quantitative des hydroxyles de sucre encombrés avec NaH/THF est possible en présence d’une quantité catalytique du sel d’ammonium quaternaire IN(Bu)4. Une procédure d’échantillonnage avec catalyseur produit un rendement quantitatif après 10 – 165 min à t.r. contre 24 h à reflux avec un excès de bromure de benzyle et sans catalyseur.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett., 1976,17, 3535-3536.


Le traitement d’un diol symétrique avec Ag2O et un halogénure d’alkyle donne le dérivé monoprotégé en très bon rendement.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett., 1997,38, 5945-5948.


La catalyse par l’acide diarylborinique est une méthode efficace et générale pour l’acylation, la sulfonylation et l’alkylation sélectives des 1,2- et 1,3-diols. L’efficacité, la généralité et la simplicité opérationnelle de cette méthode sont compétitives avec celles des réactions catalysées par les organoétains, largement appliquées. Un mécanisme est suggéré, dans lequel un complexe borinate tétracoordonné réagit avec les espèces électrophiles dans l’étape limitant le chiffre d’affaires du cycle catalytique.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.


Deux méthodes sont décrites pour le déplacement régiosélectif du groupe hydroxy primaire dans les glycosides de méthyle avec de l’iodure. Les produits de la première méthode employant la triphénylphosphine et l’iode nécessitent une purification sur une colonne en phase inverse. Une procédure en un seul pot via des sulfonates et une substitution ultérieure avec de l’iodure et des méthodes de protection des iodoglycosides sont également décrites.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthesis,2002, 1721-1727.


Le triflate de 2-benzyloxy-1-méthylpyridinium est un sel organique stable et neutre qui convertit les alcools en éthers benzyliques par réchauffement. La benzylation d’une large gamme d’alcools se produit avec un très bon rendement.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.


Divers éthers silyliques ont été facilement et efficacement transformés en éthers alkyliques correspondants avec des rendements élevés par l’utilisation d’aldéhydes combinés avec du triéthylsilane en présence d’une quantité catalytique de chlorure de fer(III).
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 2669-2672.


Une quantité catalytique de Pd(η3-C3H5)Cp et de DPEphos comme ligand a efficacement converti des carbonates de benzyle d’aryle en phénols protégés par des groupes benzyle par le biais d’une éthérification décarboxylative. Alternativement, la substitution nucléophile des carbonates de méthyle de benzyle avec des phénols s’est déroulée en présence du catalyseur, donnant des éthers de benzyle d’aryle.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett., 2008,10, 1795-1798.

Autres synthèses d’éthers de benzyle


L’éthérification réductive facile de composés carbonylés peut être commodément réalisée par réaction avec du triéthylsilane et de l’alcoxytriméthylsilane catalysée par du chlorure de fer(III). Les éthers alkyliques correspondants, y compris les éthers de benzyle et d’allyle, des alcools réduits ont été obtenus avec des rendements bons à excellents dans des conditions de réaction douces.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 183-186.


Une ouverture de cycle réductrice régiosélective des acétals de benzylidène dans les dérivés d’hydrates de carbone en utilisant le triéthylsilane et l’iode moléculaire est rapide et compatible avec la plupart des groupes fonctionnels rencontrés dans la synthèse d’oligosaccharides, et offre d’excellents rendements. Les conditions de réaction sont également efficaces pour les thioglycosides.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Déprotection


La génération in situ d’hydrogène moléculaire par addition de triéthylsilane au palladium sur charbon de bois permet une réduction rapide et efficace des liaisons multiples, des azides, des imines et des groupes nitro, ainsi que la déprotection des groupes benzyle et allyle dans des conditions douces et neutres.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.


L’hydrogénation par transfert utilisant le palladium sur carbone et l’acide formique permet une élimination rapide et simple des groupes O-benzyle des dérivés glucidiques. Cependant, lorsque l’acide formique est le donneur d’hydrogène, une grande quantité de palladium doit être utilisée.
T. Bieg, W. Szeja, Synthesis, 1985,76-77.


Une méthode efficace et pratique permet l’élimination des groupes protecteurs de l’éther benzylique en présence d’autres fonctionnalités. La variation du solvant permet l’élimination des groupes trityles en présence d’éthers benzyliques.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.


Une débenzylation chimiosélective d’éthers arylbenzyliques se déroule à basse température avec une combinaison de BCl3 et de pentaméthylbenzène en tant que capteur de cations en présence de divers groupes fonctionnels.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.


La réaction de différents alcools, amines et amides protégés avec du lithium et une quantité catalytique de naphtalène dans le THF à basse température conduit à leur déprotection dans des conditions de réaction très douces, le processus étant dans de nombreux cas chimiosélectif.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.


Les groupes protecteurs des éthers benzyliques sont éliminés par oxydation par l’ozone dans des conditions relativement douces. Les produits de réaction sont l’ester benzoïque, l’acide benzoïque et l’alcool correspondant. La désacylation ultérieure avec le méthoxyde de sodium donne une technique de débenzylation pratique qui a été appliquée à divers hydrates de carbone protégés par des groupes O-benzyle.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthèse, 1985,1123-1125.


La déprotection des éthers benzyliques a été efficacement réalisée en présence de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) dans MeCN sous photoirradiation à l’aide d’une lumière UV de grande longueur d’onde.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.


Des dérivés de l’acide arylhydroxyméthylphosphinique ont été préparés par une arylation catalysée par le palladium(0) du benzyloxyméthylphosphinate d’éthyle avec des halogénures d’aryle, suivie d’une hydrogénolyse ultérieure du groupe protecteur benzyle et d’une hydrolyse de la fonction ester.
H.-.J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthesis,2003, 2216-2220.


Le liquide ionique confère une forte nucléophilie à l’ion bromure pour le déplacement nucléophile d’un groupe alkyle afin de régénérer un phénol à partir de l’éther arylalkylique correspondant avec un bon rendement en présence d’acide p-toluènesulfonique. La désalkylation de divers éthers arylalkyliques a également pu être réalisée en utilisant des quantités stoechiométriques d’acide bromhydrique concentré dans .
S. K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Conversion des éthers de benzyle en d’autres groupes fonctionnels


Un protocole de contre-attaque pour le clivage acétylatif différentiel de l’éther de phénylméthyle permet la réutilisation de la fraction phénylméthyle comme bromure de benzyle, offrant ainsi des avantages en termes de minimisation des déchets et d’économie d’atomes. L’applicabilité de cette méthodologie a été étendue aux réactions organiques en phase solide avec la faisabilité de la réutilisation du support solide.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.


Une réaction douce et à haut rendement, favorisée par la lumière visible, d’éthers alkylbenzyliques a fourni des esters alkyliques ou des alcools alkyliques via une réaction en chaîne radicalaire impliquant le clivage homolytique des liaisons C-H O-α-sp3 dans le substrat comme l’une des étapes de propagation. Les α-Bromoéthers sont des intermédiaires clés dans la transformation.
P. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.


Les éthers benzyliques sont clivés par oxydation par le tétrafluoroborate de 4-acétamido-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxoammonium dans du MeCN humide à température ambiante pour donner les aldéhydes et alcools aromatiques correspondants avec un rendement élevé. Les alcools alkyliques primaires et secondaires sont ensuite oxydés pour donner des acides carboxyliques et des cétones, respectivement.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.


La formation d’un radical bromo par l’oxydation du bromure dans des conditions douces permet une débenzylation oxydative des N-benzylamides et des O-benzyléthers pour donner les amides et les composés carbonylés correspondants avec des rendements élevés.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Les éthers benzyliques dans les synthèses multi-étapes


L’ammoniac, la pyridine et l’acétate d’ammonium ont été extrêmement efficaces en tant qu’inhibiteurs de l’hydrogénolyse des éthers benzyliques catalysée par Pd/C. Alors que les fonctionnalités oléfine, Cbz, ester benzylique et azide ont été hydrogénées sans problème, les éthers benzyliques n’ont pas été clivés.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

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