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Distribution des transporteurs de glucose dans les maladies rénales

L’expression des transporteurs de glucose change dans différents organes au cours des maladies . Ces perturbations sont également observées dans les maladies rénales.

Rénal diabétique

Le diabète sucré est une maladie chronique courante. Il se caractérise par une hyperglycémie durable, due à un défaut de sécrétion pancréatique d’insuline (diabète sucré de type 1) et/ou à une résistance à l’insuline dans les organes périphériques (diabète sucré de type 2). La néphropathie diabétique survient chez environ 30 à 35 % des patients atteints des deux types de diabète ; et la mortalité des patients atteints de néphropathie diabétique est près de 20 à 40 fois plus élevée que celle des patients sans néphropathie . La complication typique à long terme dans les deux formes de diabète est la maladie du rein, la néphropathie. L’hyperglycémie est un facteur clé dans la pathogenèse de la néphropathie diabétique . La néphropathie est l’une des principales complications microvasculaires du diabète. Les changements histologiques typiques de la néphropathie diabétique sont présents dans les cellules mésangiales.

Le diabète sucré provoque une insuffisance rénale chronique (IRC) qui est associée à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires importantes. La CRF est liée à diverses associations du métabolisme des glucides et de l’insuline. Cette maladie est caractérisée par une perte d’unités néphroniques qui induit, comme mécanisme compensatoire, l’hyperfiltration glomérulaire, et l’hypertrophie tubulaire. Ces pathologies peuvent conduire à la sclérose glomérulaire et à la progression vers l’insuffisance rénale terminale. L’IRC touche environ 13 % de la population américaine. Le diabète sucré est également à l’origine de l’insuffisance rénale terminale (IRT). La prévalence d’un certain degré d’atteinte rénale chez les patients diabétiques atteint 40 % , avec une progression significative vers l’insuffisance rénale terminale .

Le glucose est filtré par les glomérules rénaux. Comme mentionné précédemment dans l’article, le glucose est réabsorbé par les cotransporteurs de glucose sodium-dépendants à travers le BBM du tubule proximal, puis par les transporteurs de glucose facilitateurs, est renvoyé dans la circulation. On a observé une multiplication par trois de la réabsorption rénale du glucose chez les patients diabétiques par rapport à un groupe témoin sain. L’hyperglycémie chez les patients diabétiques augmente l’expression des transporteurs de glucose dans le tubule proximal. Par conséquent, chez ces patients, la capacité de réabsorption du glucose dans le tubule proximal est accrue. Il existe des différences dans la prévalence de l’hyperfiltration glomérulaire chez les patients en fonction du type de diabète. Ces valeurs sont de 13 à 75 % chez les patients atteints de diabète de type 1, et de 0 à 40 % chez les patients atteints de diabète de type 2 .

Chez les patients diabétiques, on observe des modifications de l’expression et de l’activité des transporteurs du glucose. Il existe des observations différentes sur le SGLT1 dans le rein. Dans les modèles animaux de diabète, aucune modification de l’expression de la protéine SGLT1 dans le rein n’a été observée lors d’une hyperglycémie de longue durée . Cependant, chez les rats Zucker obèses, une augmentation de l’expression de l’ARNm du SGLT1 due au diabète a été observée. Les résultats concernant l’activité et l’expression du SGLT2 sont controversés. Rahmoune et al. ont étudié l’expression des transporteurs de glucose dans les cellules épithéliales du tube proximal humain exfolié (HEPTEC) isolées à partir d’urine fraîche. Les chercheurs ont constaté que dans ces cellules reçues de patients atteints de diabète de type 2, l’expression de SGLT2 était significativement plus élevée par rapport à celle des sujets sains. Ces résultats ont été confirmés par des études sur des animaux. Les expériences ont été réalisées sur des échantillons de cortex et de médulla rénaux provenant de rats témoins, de rats diabétiques avec glycosurie, ainsi que de rats nourris avec un régime normal, faible et élevé en Na+ . Dans les modèles animaux de diabète, une expression accrue de l’ARNm du SGLT2 a été observée. Les auteurs ont suggéré que la surexpression de SGLT2 provoque le développement de la maladie tubulaire et glomérulaire rénale diabétique. On a découvert que le facteur nucléaire-1α des hépatocytes humains (HNF-1α), un facteur de transcription exprimé dans le foie, les reins, le pancréas et l’intestin, contrôle directement l’expression du gène SGLT2. Il s’agit d’un régulateur de l’homéostasie du glucose. Chez les animaux déficients en HNF-1α, la transcription du SGLT2 est affectée. Chez ces animaux, la réabsorption tubulaire proximale rénale du glucose est affectée, produisant une glucosurie rénale sévère . Chez l’homme, les mutations du gène HNF-1α provoquent le MODY3 (Maturity Onset Diabetes of Young). Les résultats obtenus par Freitas et al. dans des études animales ont montré que le diabète augmente l’expression de l’ARNm de SGLT2 et de HNF-1α (~50%). Il a été observé que l’expression de l’ARNm de SGLT2 et de HNF-1α et l’activité sont corrélées positivement dans les reins des rats diabétiques. Les chercheurs ont également montré que les changements dus au diabète sont inversés par la baisse de la glycémie, indépendamment de l’insulinémie. Par conséquent, les auteurs postulent que HNF-1α, en tant que modulateur de l’expression de SGLT2, pourrait être impliqué dans la maladie rénale diabétique. D’autres résultats ont été obtenus dans d’autres études. Une expérience intéressante a été réalisée sur des rats pendant un diabète induit par la streptozotocine. Les chercheurs ont constaté que l’activité du SGLT2 diminue à 3, 7 et 14 jours après l’injection de STZ. Les auteurs suggèrent que la diminution de l’activité du SGLT2 joue un rôle protecteur pour contrôler l’excès de glucose circulant. La diminution de l’activité du transporteur peut être due à la diminution de l’expression de SGLT2 (jours 3 et 7) et aux changements dans la composition des lipides membranaires (jour 14) .

Il a également été démontré une augmentation de l’absorption rénale du glucose dans les cellules isolées des patients atteints de diabète de type 2 par rapport à celles du contrôle sain . De même, une augmentation du transport du glucose a été observée chez les patients atteints de diabète de type 2 . Dans des modèles animaux de diabète, une augmentation de l’expression du GLUT2 dans les tubules proximaux rénaux et la translocation de ce transporteur à la surface luminale de la cellule tubulaire proximale ont été démontrées. Les expériences menées avec les HEPTECs isolés de l’urine de patients atteints de diabète de type 2 ont également permis d’observer un niveau élevé de GLUT2. Il convient de noter que les concentrations de glucose en circulation influencent l’expression de GLUT2 au niveau de la membrane de la bordure en brosse du tubule proximal. Une variation génétique du GLUT2 pourrait être à l’origine de la néphropathie diabétique. L’hyperglycémie induit des lésions des cellules mésangiales. Chez les patients diabétiques et dans les modèles animaux de diabète, un niveau élevé de facteur de croissance transformant-β (TGF-β) dans les glomérules a été montré. Cette cytokine induit l’expression de l’ARNm du GLUT1. La surexpression de GLUT1 augmente l’accumulation intracellulaire de glucose et la formation de composants de la matrice extracellulaire tels que la fibronectine, le collagène et la laminine. Cependant, une diminution des niveaux de la protéine GLUT1 et de l’ARNm GLUT1 a été observée dans les modèles animaux de diabète. Sur la base des résultats obtenus, il est suggéré que la surexpression de GLUT1 dans les cellules mésangiales est un événement clé dans le développement de la néphropathie chez les patients diabétiques. Cependant, chez les animaux diabétiques induits par le STZ, aucune modification des niveaux de GLUT1 n’a été observée au niveau du BBM du tubule proximal . Il est intéressant de noter que la variation génétique de GLUT1 affecte la néphropathie et peut être associée au risque de micro- et de macroalbuminurie chez les adultes européens américains atteints de diabète de type 2. Le diabète influence également l’expression de GLUT5, un transporteur de fructose. Il a été observé, chez les rats diabétiques induits par le STZ, une augmentation des niveaux de protéines GLUT5 et de l’ARNm GLUT5 au niveau du BBM du tubule proximal .

La SGLT2 joue un rôle important dans la réabsorption rénale du glucose. Comme mentionné précédemment, la prévalence de l’hyperfiltration glomérulaire est observée chez les patients diabétiques. L’hyperfiltration conduit à la mort des glomérules. Par conséquent, le taux de filtration est plus élevé dans les glomérules restants. Cette pathologie entraîne la perte d’un plus grand nombre de glomérules et aboutit à une insuffisance rénale terminale. L’hyperfiltration est due à la surexpression du SGLT2 dans un rein diabétique. Par conséquent, l’inhibition du SGLT2 peut protéger les cellules tubulaires proximales humaines en diminuant l’hyperfiltration glomérulaire et en limitant les dommages hyperglycémiques aux cellules tubulaires proximales . Elle augmente également l’excrétion urinaire du glucose. Des études animales ont montré que les inhibiteurs du SGLT2 réduisent l’albuminurie et la croissance rénale. Cependant, les preuves cliniques ne sont pas claires. Les inhibiteurs du SGLT2 sont également traités comme des médicaments utilisés dans le diabète sucré. Différents inhibiteurs du SGLT2 sont utilisés comme nouveau traitement pour les patients atteints de diabète. Mais les effets à long terme des inhibiteurs du SGLT2 sont inconnus. Par conséquent, des recherches cliniques restent à mener sur les effets à long terme de cette classe de médicaments.

Chez les patients diabétiques, une augmentation de la réabsorption du sodium par le tubule proximal a été observée . Une réabsorption accrue du sodium par le tubule proximal a été confirmée dans des modèles animaux de diabète . Chez l’homme, les cellules tubulaires proximales expriment le SGLT3 . Ce cotransporteur ne transporte pas le glucose. Il facilite l’influx de Na+ en présence de glucose extracellulaire. Les résultats obtenus par des expériences réalisées sur des cellules COS-7 et des cellules HK-2 (cellules dérivées de reins de mammifères) ont montré que la régulation positive de SGLT3 dans ces cellules augmente la concentration de sodium intracellulaire de 3 fois sans affecter le transport du glucose, et que l’activation de SGLT3 augmente l’absorption de sodium dans les cellules HK-2 de 5,5 fois . Les résultats obtenus suggèrent que dans les modèles animaux diabétiques, le SGLT3 est surexprimé dans le tubule proximal. Il est donc suggéré que le SGLT3 joue un rôle dans l’augmentation de l’absorption du sodium par le tubule proximal et favorise ainsi l’hyperfiltration et les lésions rénales. L’échangeur Na+/H+ 3 (NHE3) joue un rôle prédominant dans la réabsorption du Na+ dans le tubule proximal rénal. Il joue également un rôle majeur dans la réabsorption du bicarbonate dans les tubules rénaux . Cependant, le rôle du NHE3 tubulaire dans le rein diabétique reste incomplètement compris. Comme la NHE3 est électro-neutre, elle est bénéfique en tant que voie de réabsorption du Na+. Les SGLT sont électrogènes, ce qui signifie qu’ils dépolarisent la membrane, ce qui constitue un inconvénient pour les SGLT en tant que voies de réabsorption du Na+. Une rétention accrue de Na+ par la NHE3 du tubule proximal, due à une activité accrue de la NHE3, peut jouer un rôle dans certaines formes d’hypertension observées chez les patients atteints de néphropathie diabétique. Il existe également des rapports chez l’homme qui montrent une augmentation de la réabsorption du Na+ par le tubule proximal chez les patients atteints de diabète sucré. On a constaté chez les enfants atteints de diabète de type 1 une augmentation significative (~20%) de la réabsorption tubulaire proximale déterminée par la clairance fractionnelle du lithium et chez les adultes atteints de diabète de type 2, on a également constaté une modification de ~20% des taux de réabsorption .

Inhibiteurs de SGLT2 comme agents anti-hyperglycémiques

Comme décrit précédemment, SGLT2 réabsorbe environ 90% du glucose filtré dans les glomérules . Sur cette façon est réabsorbé de 180 g de glucose par jour à partir du filtrat glomérulaire .

Il a été observé à la fin des années 1980 que l’administration de phlorizine dans des modèles animaux de diabète de type 2, induit la glucosurie, et normalise à la fois les niveaux de glucose plasmatique à jeun et de l’alimentation . A noter que la phlorizine a été isolée en 1836 à partir de l’écorce du pommier .

La Food and Drug Administration américaine a approuvé 3 inhibiteurs de SGLT2 pour le traitement du diabète de type 2 : canagliflozine, dapagliflozine et empagliflozine . Au Japon, la luseogliflozine, la topogliflozine et l’ipragliflozine ont été approuvées. Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec d’autres agents oraux ainsi qu’avec l’insuline. La canagliflozine agit également comme un inhibiteur du SGLT1 . Les inhibiteurs du SGLT2 agissent sur le rein sans effet gastro-intestinal indésirable. L’action des inhibiteurs est indépendante de la sécrétion d’insuline, le risque d’hypoglycémie est donc faible. Récemment, ces agents ne sont pas approuvés dans le diabète de type 1. A noter, il a été démontré dans des études animales, que chez les animaux normaux, les inhibiteurs du SGLT2 n’ont aucun effet sur les niveaux de glucose dans le plasma. Dans ce cas, le foie compense la glycosurie par l’augmentation de la synthèse du glucose. Il est suggéré, sur la base des études animales, que les inhibiteurs préviennent l’hyperfiltration glomérulaire, réduisent l’albuminurie, la croissance rénale et atténuent l’inflammation.

Chez les sujets sains, tout le glucose filtré est réabsorbé dans le tubule proximal. Le glucose est donc absent dans les urines. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les inhibiteurs du SGLT2 stimulent l’excrétion du glucose par le rein. Les inhibiteurs augmentent le taux d’excrétion du glucose de ~80 g/jour. Ils produisent donc une glycosutie et réduisent les concentrations de glucose dans le plasma. Ceci est dû à la réduction de l’hyperfiltration glomérulaire. Il a également été observé que les inhibiteurs du SGLT2 diminuent le taux d’HbA1c (~ 1%), abaissent la pression artérielle (~ 5 mmHg) et entraînent une perte de poids (1,0-3,0 kg). D’autre part, les effets à long terme des inhibiteurs du SGLT2 sont inconnus. On a constaté, par exemple, une augmentation de la survenue d’infections urogénitales chez les femmes après l’administration d’inhibiteurs du SGLT2 .

Glycosurie rénale familiale

La glycosurie rénale familiale (GRF) est un trouble tubulaire rénal rare survenant en raison de mutations autosomiques récessives du gène SLC5A2, caractérisé par la diminution de la réabsorption du glucose et donc l’excrétion du glucose par l’urine. Elle n’affecte pas les autres fonctions rénales tubulaires glomérulaires. L’excrétion de glucose varie de 1 à 162 g-1,73 m-2 -jour-1 . En cas d’absence totale de réabsorption du glucose par le filtrat glomérulaire, le niveau d’excrétion est >160 g/jour . Quarante-neuf mutations différentes dispersées dans le gène SLC5A2 ont été signalées, la plupart de ces mutations étant privées . Il existe des mutations faux-sens et non-sens (arrêt prématuré), de petites délétions (in-frame et frameshift) et des mutations d’épissage. Les résultats obtenus par Santer et al. et Calade et al. ont montré que l’intron 7 est considéré comme un point chaud de mutation. IVS7 + 5G > Des allèles A ont été détectés dans plusieurs familles non apparentées de différentes régions ethniques, qui présentaient un FRG.

Seul un petit nombre d’individus présentent une polyurie et/ou une énurésie. De nombreux individus hétérozygotes pour les mutations SGLT2, tant non-sens que missense, souffrent d’une glycosurie légère, (<10 g/1,73m2/24 h), ce qui est relativement courant. Les patients atteints de glycosurie sévère (≥10 g/1,73m2/24 h) présentent l’hérédité récessive avec homozygotie ou hétérozygotie composée pour les mutations SGLT2 . Dans la glycosurie de type O, cas extrêmement rare, la réabsorption du glucose est sévèrement réduite ou absente . Un nombre réduit de protéines SGLT2 fonctionnelles dans le tubule rénal, en raison d’une haplo-insuffisance, entraîne une glycosurie de type A . Une diminution de l’affinité du SGLT2 pour le glucose, due à des mutations faux-sens, entraîne une glycosurie de type B . Le FRG pourrait être dû à une hétérogénéité génétique – des gènes candidats, comme par exemple GLYS1, localisé sur le chromosome 6 humain, pourraient être une cause de FRG. On a décrit des patients atteints de FRG qui ne présentaient aucune mutation dans la région codante du gène SLC5A2.

Malabsorption du glucose et du galactose

La malabsorption du glucose et du galactose (MGG) a été décrite pour la première fois en 1962 comme une diarrhée aqueuse sévère chez les nouveau-nés . Ces patients restent intolérants au glucose et au galactose. La malabsorption du galactose est une maladie autosomique rare causée par des mutations dans le gène SLC5A1. Dans ce cas, on a décrit des mutations de type faux sens, non-sens, décalage de cadre et site spécifique dans le gène SGLT1. Les mutations peuvent entraîner un défaut d’insertion correcte du SGLT1 dans l’entérocyte et la membrane tubulaire, ainsi que l’absence du SGLT1 fonctionnel dans la membrane plasmique apicale. Les patients atteints de GGM présentent une glycosurie rénale légère ou nulle. La déshydratation chronique peut provoquer une néphrolithiase et une néphrocalcinose qui se développent dans de nombreux cas. La néphrocalcinose peut être causée par une hypercalcémie, une acidose métabolique et une déshydratation due à un dysfonctionnement des tubules rénaux .

Syndrome de Fanconi-Bickel

Le syndrome de Fanconi-Bickel (SFB) est une maladie de stockage du glycogène (MGS) extrêmement rare : seuls 112 patients atteints de MGS ont été signalés dans le monde . Le premier patient a été signalé en 1949 par Fanconi et Bickel. Cette anomalie congénitale est due à un déficit en GLUT2. Le SFC est une maladie autosomique récessive, et un total de 34 mutations GLUT2 différentes, homozygotes et hétérozygotes, ont été décrites. Les patients atteints de FBS, âgés de 3 à 10 mois, présentent une hépatomégalie, une intolérance au glucose et au galactose, une néphropathie de type Fanconi avec une glycosurie sévère et une hypoglycémie à jeun. Les patients présentent une altération générale de la fonction tubulaire. Ces patients accumulent du glucose libre et du glycogène, ce qui est dû à l’altération du GLUT2 qui facilite la sortie du glucose et du galactose au niveau de la membrane basolatérale des cellules tubulaires rénales . Comme le transport du glucose hors des cellules tubulaires rénales est déficient, il se produit une accumulation de glycogène et de glucose libre dans ces cellules. Cette perturbation a pour effet d’altérer d’autres fonctions de transport, ce qui entraîne une tubulopathie avec une glycosurie disproportionnée. Chez la plupart des patients, la réabsorption tubulaire du glucose est considérablement réduite, voire nulle. Cela peut contribuer à l’apparition d’une hypoglycémie. Les autres effets du dysfonctionnement tubulaire proximal sont l’hyperaminoacidurie, l’hyperphosphaturie, l’hypercalciurie, l’acidose tubulaire rénale, la protéinurie tubulaire légère et la polyurie.

Cancers du rein

Les cancers du rein touchent près de 270 000 patients par an dans le monde. Ces cancers provoquent plus de 115 000 décès chaque année . Il existe différents types de cancers du rein, comme par exemple le von Hippel-Lindau (VHL), le carcinome rénal papillaire héréditaire (HPRC), le Birt-Hogg-Dubé (BHD), le carcinome rénal héréditaire par léiomyomatose (HLRCC), le cancer du rein par déshydrogénase succinate (SHD-RCC), etc . Les cellules tumorales ont un métabolisme du glucose déréglé. Ces cellules ont une capacité réduite à utiliser le métabolisme oxydatif. Par conséquent, les cellules tumorales augmentent le taux de glycolyse en présence d’oxygène, connu sous le nom d’effet Warburg, et elles ont une utilisation accrue du glucose. Un métabolisme glycolytique accru augmente le taux d’absorption du glucose. Par conséquent, le dérèglement de l’expression des transporteurs de glucose a été décrit dans les cellules malignes. L’hypoxie est une caractéristique du cancer qui modifie l’expression des GLUT . Elle induit l’expression du facteur 1α inductible par l’hypoxie (HIF-1α) qui conduit à la transcription en aval de plusieurs gènes, dont SLC2A1. La protéine VHL inactive le HIF-1α dans des conditions physiologiques. Dans de nombreuses tumeurs rénales, les mutations du gène VHL entraînent la synthèse d’une protéine non fonctionnelle, ce qui conduit à la perpétuation de l’activité de HIF-1α .

Le carcinome à cellules rénales (CCR) est la tumeur maligne la plus fréquente survenant dans le rein adulte, qui constitue 2 à 3 % de toutes les tumeurs malignes chez l’adulte . Ils sont divisés en différents sous-types histologiques : le carcinome à cellules claires (ccRCC) qui est le type le plus fréquent (75-83% des cas), le sous-type papillaire (10-15% des cas), et le sous-type chromophobe (5% des cas) . Le RCC influence l’expression des protéines GLUT. Les niveaux d’expression de ces transporteurs dépendent à la fois du type de RCC et du type de protéine GLUT. Il a été observé que dans le cas du ccRCC, GLUT1 était significativement régulé à la hausse par rapport au tissu rénal sain . Une augmentation des niveaux d’ARNm de GLUT3 chez ces patients a également été observée. Cependant, l’expression de GLUT4, GLUT9, et GLUT12 était diminuée dans le ccRCC. Ces auteurs ont également observé que chez les chromophobes, l’expression du GLUT4 dans le CCR est augmentée, alors que les GLUT2 et GLUT5 sont régulés à la baisse. Dans l’autre sous-type de RCC, dans le RCC oncocytome, aucun changement n’a été détecté dans l’expression des protéines GLUT étudiées, par rapport à celle du tissu sain normal. Les résultats obtenus par d’autres auteurs ont montré que chez les patients atteints d’oncocytome rénal, les niveaux d’ARNm de GLUT1 étaient augmentés, alors qu’aucun changement n’était observé chez les patients atteints de lymphome B rénal. L’ARNm de GLUT2 était nettement régulé à la baisse chez les patients atteints de ccRC, d’oncocytome et de lymphome B rénal .

Il existe également des différences dans les niveaux d’expression de GLUT1 en fonction du sous-type de RCC. L’expression plus élevée de ce transporteur a été observée dans le ccRCC en comparaison avec le tissu rénal normal, le RCC chromophobe et le RCC papillaire . Aucune corrélation significative entre l’expression de GLUT1 et le grade ou le stade de la tumeur n’a été trouvée. Cependant, des auteurs ont suggéré que l’expression de GLUT1 peut être un marqueur dans le diagnostic différentiel et la classification des tumeurs rénales. GLUT1 peut également être une cible spécifique comme thérapie anticancéreuse . Dans le RCC humain, GLUT5 est également régulé à la hausse. L’expression de ce transporteur était plus élevée dans ces spécimens par rapport à celle des types chromophobe et papillaire. GLUT5 est connu comme le transporteur spécifique du fructose, sans capacité à transporter le glucose ou le galactose. Ces résultats suggèrent l’existence d’autres voies pour le métabolisme de l’hexose dans de nombreux CCR. Cette voie pourrait être une source d’énergie supplémentaire pour le cancer. Sur la base des résultats obtenus, les auteurs postulent que GLUT5 peut être corrélé avec la différenciation de grade II et peut jouer un rôle dans le développement du RCC .

Des résultats intéressants ont été obtenus par Chan et al . Les auteurs ont étudié la corrélation entre l’expression des protéines GLUT1 et GLUT2 en fonction de la présence ou de l’absence de VHL. Dans les cellules dépourvues de VHL, GLUT1 était fortement exprimée, alors que dans les cellules avec VHL, des niveaux très faibles de cette protéine ont été détectés. Cependant, dans les cellules avec VHL, l’expression de GLUT2 était plus élevée par rapport aux cellules sans VHL. Comme mentionné ci-dessus, les niveaux de GLUT1 étaient élevés dans les CCR, tandis que les niveaux de GLUT2 étaient élevés dans les cellules rénales normales . L’hypoxie, comme mentionné précédemment, un état spécifique des tumeurs, induit l’expression de HIF-1α. Ce facteur transcriptionnel régule l’expression d’enzymes et d’autres protéines impliquées dans la voie glycolytique, par exemple, il stimule l’expression de GLUT1 et GLUT3 . À l’état physiologique, HIF-1α est inactivé par la protéine VHL. La perte de la protéine VHL non fonctionnelle, due à des mutations du gène suppresseur de tumeur, se produit dans environ 80 % des CCR. Une corrélation significative entre l’expression de GLUT1 et de HIF-1α a également été observée chez les patients atteints de ccRCC .

Un cytoplasme abondant et riche en glycogène caractérise le ccRCC. Cette pathologie est due à l’influx et au stockage aberrants du glucose. Il a été trouvé une association entre le polymorphisme du gène GLUT1 et le ccRCC . Par conséquent, les auteurs suggèrent que SLC2A1 est impliqué dans le ccRCC, augmentant la susceptibilité au développement du cancer cependant, son rôle n’est pas clair.

Troubles du métabolisme de l’urate

Un régulateur majeur de l’homéostasie de l’urate est GLUT9. C’est un transporteur d’acide urique de haute affinité (Km = 0,9 mM). L’urate est sécrété dans la circulation sanguine à partir du foie par GLUT9 et est absorbé dans le tubule contourné proximal du rein. Ce mécanisme régule les niveaux plasmatiques d’urate (250-300 μM) . L’urate est transporté à travers l’épithélium rénal par URAT1, exprimé dans la membrane apicale et par GLUT9a, présent dans la membrane basolatérale. Une association significative de l’expression de GLUT9 avec les niveaux d’acide urique sérique et avec la goutte a été rapportée. Les mutations du gène SLC2A9 peuvent affecter les niveaux d’acide urique plasmatique. L’hypouricémie est due à la perte de la fonction du GLUT9. Elle est la conséquence d’une réduction de la libération d’urate par le foie et d’une réabsorption rénale perturbée de l’urate dans l’urine. Des formes monogéniques d’hypouricémie ont été associées à des mutations du gène SLC2A9 . La perte de fonction de GLUT9 due à des mutations homozygotes entraîne un défaut total d’absorption de l’acide urique. Ce défaut provoque une hypouricémie sévère, compliquée par une néphrolithiase et une insuffisance rénale aiguë induite par l’exercice. En revanche, une expression accrue de GLUT9 provoque une hyperuricémie et la goutte. Il est intéressant de noter que chez la souris, contrairement à ce qui se passe chez l’homme, la perte de fonction de GLUT9 provoque une hyperuricémie, une hyperuricosurie et une néphropathie à début précoce .

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