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Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Come esempio di un nuovo reagente benzilante, il 2-benzilossi-1-metilpiridinio triflato permette la protezione anche in condizioni neutre (vedi letteratura recente).


vari percorsi di protezione e deprotezione

La deprotezione viene normalmente eseguita come idrogenazione catalizzata da palladio, consegnando l’alcol e il toluene. In presenza di altri gruppi riducibili, una fonte di trasferimento di idrogeno come l’1,4-cicloesadiene può essere usata per limitare la disponibilità di idrogeno.

La deprotezione degli eteri benzilici è anche possibile usando acidi forti, ma questo metodo è limitato ai substrati insensibili agli acidi. In alternativa, l’ossidazione al benzoato permette una successiva idrolisi in condizioni basiche. Alcuni eteri benzilici sostituiti permettono metodi di deprotezione più specifici e ad alta resa. Per esempio: gli eteri p-metossibenzilici possono anche essere scissi usando ossidanti a singolo elettrone come DDQ, perché il gruppo metossi allegato stabilizza meglio gli intermedi a causa della risonanza. Recentemente, un metodo più affidabile per l’uso di DDQ con eteri benzilici semplici è stato riportato usando la fotoirradiazione.

meccanismo semplificato per la deprotezione indotta da DDQ (per il meccanismo completo vedere: P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Un’altra versione sostituita, il gruppo 2-nitrobenzyl, ha mostrato utilità come gruppo protettivo fotosmontabile, in particolare nei sistemi biochimici dove la rimozione chimica è impraticabile o impossibile. Questo gruppo può essere rimosso per irradiazione a 308 nm, e procede attraverso l’ossidazione della posizione benzilica. (P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Protezione dei composti idrossilici


La 2,4,6-tris(benzilossi)-1,3,5-triazina (TriBOT) cristallina stabile e poco costosa può essere usata come reagente O-benzilante catalizzato dall’acido. La reazione di vari alcoli funzionalizzati con 0,4 equiv di TriBOT in presenza di acido trifluorometansolfonico ha permesso di ottenere eteri benzilici in buone rese. TriBOT, che è la trimerizzazione formale della più piccola unità di benzil imidato, offre un’elevata economia di atomo.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.


Una rapida, quantitativa benzilazione di idrossili di zucchero ostacolato con NaH/THF è possibile in presenza di una quantità catalitica del sale di ammonio quaternario IN(Bu)4. Una procedura campione con catalizzatore produce una resa quantitativa dopo 10 – 165 min a r.t. rispetto a 24 h a riflusso con eccesso di bromuro di benzile e nessun catalizzatore.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett., 1976,17, 3535-3536.


Il trattamento di un diolo simmetrico con Ag2O e un alogenuro alchilico ha dato il derivato monoprotetto in ottima resa.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett., 1997,38, 5945-5948.


La catalisi dell’acido diarilborinico è un metodo efficiente e generale per l’acilazione selettiva, la solfonilazione e l’alchilazione di 1,2 e 1,3 dioli. L’efficienza, la generalità e la semplicità operativa di questo metodo sono competitive con quelle delle reazioni catalizzate dalla organotina ampiamente applicate. Un meccanismo è suggerito, in cui un complesso borinato tetracoordinato reagisce con la specie elettrofila nel passo limitante il fatturato del ciclo catalitico.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.


Sono descritti due metodi per lo spostamento regioselettivo del gruppo idrossilico primario nei glicosidi metilici con ioduro. I prodotti del primo metodo che impiegano trifenilfosfina e iodio hanno bisogno di purificazione su una colonna a fase inversa. Una procedura one-pot tramite solfonati e successiva sostituzione con ioduro e metodi per la protezione degli iodoglicosidi sono anche descritti.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthesis,2002, 1721-1727.


2-Benziloxy-1-metilpiridinio triflato è un sale organico stabile e neutro che converte gli alcoli in eteri benzilici al riscaldamento. La benzilazione di una vasta gamma di alcoli si verifica in una resa molto buona.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.


Vari silil eteri sono stati trasformati prontamente ed efficientemente nei corrispondenti alchil eteri in alte rese mediante l’uso di aldeidi combinate con trietilsilano in presenza di una quantità catalitica di cloruro di ferro (III).
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 2669-2672.


Una quantità catalitica di Pd(η3-C3H5)Cp e DPEphos come ligando ha efficientemente convertito aril benzil carbonati in fenoli benzil-protetti attraverso una eterificazione decarbossilativa. In alternativa, la sostituzione nucleofila dei carbonati benzilici con i fenoli procedeva in presenza del catalizzatore, producendo eteri arilici benzilici.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett., 2008,10, 1795-1798.

Altre sintesi di eteri benzilici


L’eterificazione riduttiva di composti carbonilici può essere convenientemente eseguita per reazione con trietilsilano e alcossietrimetilsilano catalizzata da cloruro di ferro (III). Gli eteri alchilici corrispondenti, compresi gli eteri benzilici e allilici, degli alcoli ridotti sono stati ottenuti in rese da buone a eccellenti in condizioni di reazione delicate.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 183-186.


L’apertura riduttiva regioselettiva degli acetali benzilidenici in derivati di carboidrati usando trietilsilano e iodio molecolare è veloce e compatibile con la maggior parte dei gruppi funzionali incontrati nella sintesi degli oligosaccaridi e offre rese eccellenti. Le condizioni di reazione sono altrettanto efficaci nei tioglicosidi.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Deprotezione


La generazione in situ di idrogeno molecolare per aggiunta di trietilsilano a palladio su carbone risulta in una rapida ed efficiente riduzione di legami multipli, azidi, immine e gruppi nitro, così come la deprotezione di gruppi benzilici e allilici in condizioni blande e neutre.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.


L’idrogenazione di trasferimento utilizzando palladio su carbonio e acido formico fornisce una rimozione semplice e veloce dei gruppi O-benzilici dai derivati dei carboidrati. Tuttavia, quando l’acido formico è il donatore di idrogeno, deve essere usata una grande quantità di palladio.
T. Bieg, W. Szeja, Synthesis, 1985,76-77.


Un metodo efficiente e conveniente permette la rimozione di gruppi protettivi etere benzilico in presenza di altre funzionalità. La variazione del solvente permette la rimozione di gruppi trilici in presenza di eteri benzilici.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.


Una debenzilazione chemoselettiva di aril benzil eteri procede a bassa temperatura con una combinazione di BCl3 e pentametilbenzene come scavenger di cationi in presenza di vari gruppi funzionali.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.


La reazione di diversi alcoli protetti, ammine e ammidi con litio e una quantità catalitica di naftalene in THF a bassa temperatura porta alla loro deprotezione in condizioni di reazione molto blande, il processo è in molti casi chemoselettivo.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.


I gruppi protettivi dell’etere benzoico vengono rimossi ossidativamente dall’ozono in condizioni relativamente blande. I prodotti di reazione sono l’estere benzoico, l’acido benzoico e l’alcol corrispondente. La successiva deacilazione con metossido di sodio offre una comoda tecnica di debenzilazione che è stata applicata a vari carboidrati O-benzilici protetti.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthesis, 1985,1123-1125.


La deprotezione di eteri benzilici è stata efficacemente realizzata in presenza di 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzochinone (DDQ) in MeCN sotto fotoirradiazione utilizzando una luce UV a lunga lunghezza d’onda.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.


Derivati dell’acido arilidrossimetilfosfinico sono stati preparati mediante arilazione catalizzata con palladio(0) di etile benzilossimetilfosfinato con alogenuri arilici seguita da successiva idrogenolisi del gruppo di protezione benzilico e idrolisi della funzione estere.
H.-J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthesis,2003, 2216-2220.


Il liquido ionico conferisce alta nucleofilia allo ione bromuro per lo spostamento nucleofilo di un gruppo alchilico per rigenerare un fenolo dal corrispondente alchil etere arilico in buona resa in presenza di acido p-toluensolfonico. Dealkylation ofvarious aril alchil eteri potrebbe anche essere raggiunto utilizzando quantità stechiometriche di acido idrobromico concentrato in .
S. K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Conversione di eteri benzilici in altri gruppi funzionali


Un protocollo di contrattacco per la scissione acetilativa differenziale dell’etere fenilmetilico permette il riutilizzo della frazione fenilmetilica come bromuro di benzile, fornendo così vantaggi in termini di minimizzazione dei rifiuti ed economia dell’atomo. L’applicabilità di questa metodologia è stata estesa per reazioni organiche in fase solida con la fattibilità del riutilizzo del supporto solido.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.


Una reazione mite e ad alto rendimento promossa dalla luce visibile di alchil benzil eteri ha fornito alchil esteri o alcoli alchilici tramite reazione a catena radicale che coinvolge la scissione omolitica dei legami C-H O-α-sp3 nel substrato come uno dei passaggi di propagazione. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.


Gli eteri benzilici sono ossidativamente scissi da 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxoammonio tetrafluoroborato in MeCN umido a temperatura ambiente per dare le corrispondenti aldeidi aromatiche e alcoli in alta resa. Alcoli alchilici primari e secondari sono ulteriormente ossidati per dare acidi carbossilici e chetoni, rispettivamente.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.


La formazione di un radicale bromo attraverso l’ossidazione del bromuro in condizioni blande permette una debenzilazione ossidativa di N-benzil ammidi e O-benzil eteri per fornire le corrispondenti ammidi e composti carbonilici in alte rese.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Benzyl Ethers in Multi-Step Syntheses


Ammonia, piridina e acetato di ammonio erano estremamente efficaci come inibitori dell’idrogenolisi di eteri benzilici catalizzata da Pd/C. Mentre le funzionalità di olefina, Cbz, estere benzilico e azide sono state idrogenate senza problemi, gli eteri benzilici non sono stati scissi.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

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