Menu Sluiten

Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Een voorbeeld van een nieuw benzylerend reagens is 2-benzyloxy-1-methylpyridiniumtriflaat, dat zelfs onder neutrale omstandigheden bescherming mogelijk maakt (zie recente literatuur).


verschillende beschermings- en ontprotectietrajecten

De ontprotectie wordt gewoonlijk uitgevoerd als palladium-gekatalyseerde hydrogenering, waarbij de alcohol en het tolueen worden geleverd. In aanwezigheid van andere reduceerbare groepen kan een waterstofoverdrachtsbron zoals 1,4-cyclohexadieen worden gebruikt om de beschikbaarheid van waterstof te beperken.

Ontleding van benzyl-ethers is ook mogelijk met behulp van sterke zuren, maar deze methode is beperkt tot zuurongevoelige substraten. Een andere mogelijkheid is oxidatie tot het benzoaat, waardoor vervolgens hydrolyse onder basische omstandigheden mogelijk is. Sommige gesubstitueerde benzyl-ethers maken specifiekere en meer opleverende deprotectiemethoden mogelijk. Bijvoorbeeld: p-methoxybenzyl-ethers kunnen ook worden gekliefd met behulp van één-elektron-oxidanten zoals DDQ, omdat de aangehechte methoxygroep de tussenproducten beter stabiliseert als gevolg van resonantie. Onlangs is een betrouwbaardere methode voor het gebruik van DDQ met eenvoudige benzyl-ethers gerapporteerd met behulp van foto-irradiatie.

een vereenvoudigd mechanisme voor DDQ-geïnduceerde deprotectie (voor het volledige mechanisme zie: P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Een andere gesubstitueerde versie, de 2-nitrobenzylgroep, heeft zijn nut bewezen als een fotoverwijderbare beschermende groep, met name in biochemische systemen waar chemische verwijdering onpraktisch of onmogelijk is. Deze groep kan worden verwijderd door bestraling bij 308 nm, en verloopt via oxidatie van de benzylpositie. (P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Bescherming van hydroxylverbindingen


Het goedkope stabiele kristallijne 2,4,6-tris(benzyloxy)-1,3,5-triazine (TriBOT) kan worden gebruikt als een zuurgekatalyseerd O-benzyleringsreagens. De reactie van verschillende gefunctionaliseerde alcoholen met 0,4 equiv TriBOT in aanwezigheid van trifluormethaansulfonzuur leverde benzylethers op met een goede opbrengst. TriBOT, dat de formele trimerisatie van de kleinste eenheid van benzylimidaat is, biedt een hoge atoomzuinigheid.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.


Een snelle, kwantitatieve benzylering van gehinderde suikerhydroxyls met NaH/THF is mogelijk in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van het quaternaire ammoniumzout IN(Bu)4. Een werkwijze met katalysator levert een kwantitatieve opbrengst op na 10 – 165 min bij r.t. tegenover 24 uur bij reflux met overmaat benzylbromide en zonder katalysator.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett., 1976,17, 3535-3536.


Behandeling van een symmetrisch diol met Ag2O en een alkylhalogenide gaf het monoprotecteerde derivaat in zeer goede opbrengst.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett., 1997,38, 5945-5948.


Diarylborinezuurkatalyse is een efficiënte en algemene methode voor selectieve acylering, sulfonylering, en alkylering van 1,2- en 1,3-diolen. De efficiëntie, algemeenheid en operationele eenvoud van deze methode zijn concurrerend met die van de breed toegepaste organotin-gekatalyseerde reacties. Er wordt een mechanisme gesuggereerd, waarbij een tetracoordinaat borinaat complex reageert met de elektrofiele species in de omzet-limiterende stap van de katalytische cyclus.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.


Twee methoden worden beschreven voor de regioselectieve verplaatsing van de primaire hydroxigroep in methylglycosiden met jodide. De producten van de eerste methode, waarbij trifenylfosfine en jood worden gebruikt, moeten worden gezuiverd op een omgekeerde-fasekolom. Een één-pot-procédé via sulfonaten en daaropvolgende substitutie met jodide en methoden voor de bescherming van de jodoglycosiden worden ook beschreven.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthese,2002, 1721-1727.


2-Benzyloxy-1-methylpyridiniumtriflaat is een stabiel, neutraal organisch zout dat bij verhitting alcoholen omzet in benzyl-ethers. Benzylering van een breed scala van alcoholen gebeurt in zeer goede opbrengst.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.


Verschillende silylethers werden gemakkelijk en efficiënt omgezet in de overeenkomstige alkylethers in hoge opbrengsten door het gebruik van aldehyden gecombineerd met triethylsilaan in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid ijzer(III)chloride.
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthese, 2005, 2669-2672.


Een katalytische hoeveelheid Pd(η3-C3H5)Cp en DPEphos als ligand zette efficiënt arylbenzylcarbonaten om in benzylbeschermde fenolen via een decarboxylatieve etherificatie. Als alternatief vond de nucleofiele substitutie van benzylmethylcarbonaten met fenolen plaats in aanwezigheid van de katalysator, waarbij arylbenzylethers werden verkregen.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett., 2008,10, 1795-1798.

Andere syntheses van benzyl-ethers


Faciele reductieve etherificatie van carbonylverbindingen kan gemakkelijk worden uitgevoerd door reactie met triethylsilaan en alkoxytrimethylsilaan, gekatalyseerd door ijzer(III)-chloride. De overeenkomstige alkylethers, inclusief benzyl- en allyl-ethers, van de gereduceerde alcoholen werden verkregen in goede tot uitstekende opbrengsten onder milde reactieomstandigheden.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthese, 2005, 183-186.


Een regioselectieve reductieve ringopening van benzylideenacetalen in koolhydraatderivaten met behulp van triethylsilaan en moleculair jodium is snel en compatibel met de meeste functionele groepen die voorkomen in oligosaccharidesynthese, en biedt uitstekende opbrengsten. De reactieomstandigheden zijn even effectief voor thioglycosiden.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Deprotectie


In situ generatie van moleculaire waterstof door toevoeging van triethylsilaan aan palladium op houtskool resulteert in snelle en efficiënte reductie van meervoudige bindingen, aziden, imines, en nitrogroepen, evenals deprotectie van benzyl- en allylgroepen onder milde, neutrale omstandigheden.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.


Transfer hydrogenering met palladium op koolstof en mierenzuur zorgt voor een snelle en eenvoudige verwijdering van O-benzylgroepen uit koolhydraatderivaten. Wanneer mierenzuur echter de waterstofdonor is, moet een grote hoeveelheid palladium worden gebruikt.
T. Bieg, W. Szeja, Synthese, 1985,76-77.


Een efficiënte en handige methode maakt de verwijdering mogelijk van benzyl-ether beschermende groepen in de aanwezigheid van andere functionaliteit. Door het oplosmiddel te variëren, kunnen tritylgroepen in aanwezigheid van benzylethers worden verwijderd.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.


Een chemoselectieve debenzylering van arylbenzyl ethers verloopt bij lage temperatuur met een combinatie van BCl3 en pentamethylbenzeen als kationenvanger in de aanwezigheid van verschillende functionele groepen.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.


De reactie van verschillende beschermde alcoholen, aminen en amiden met lithium en een katalytische hoeveelheid naftaleen in THF bij lage temperatuur leidt tot hun deprotectie onder zeer milde reactieomstandigheden, waarbij het proces in veel gevallen chemoselectief is.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.


Benzyl ether beschermende groepen worden oxidatief verwijderd door ozon onder relatief milde omstandigheden. De reactieproducten zijn benzoë-ester, benzoëzuur en de overeenkomstige alcohol. De daaropvolgende deacylering met natriummethoxide levert een handige debenzyleringstechniek op die is toegepast op verschillende met O-benzyl beschermde koolhydraten.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthese, 1985,1123-1125.


De deprotectie van benzyl-ethers werd effectief gerealiseerd in de aanwezigheid van 2,3-dichloor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) in MeCN onder fotostraling met een UV-licht met lange golflengte.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.


Arylhydroxymethylfosfinzuurderivaten werden bereid door een palladium(0)-gekatalyseerde arylering van ethylbenzyloxymethylfosfinaat met arylhalogeniden gevolgd door daaropvolgende hydrogenolyse van de benzylbeschermende groep en hydrolyse van de esterfunctie.
H.-J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthese,2003, 2216-2220.


De ionische vloeistof verleent een hoge nucleofiliciteit aan het bromide-ion voor de nucleofiele verplaatsing van een alkylgroep om een fenol te regenereren uit de overeenkomstige arylalkylether in goede opbrengst in aanwezigheid van p-toluenenesulfonzuur. Dealkylering van verschillende arylalkylethers kon ook worden bereikt met behulp van stoichiometrische hoeveelheden geconcentreerd hydrobrominezuur in .
S. K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Omzetting van benzyl-ethers in andere functionele groepen


Een tegenaanvalsprotocol voor differentiële acetylatieve splitsing van fenylmethylether maakt hergebruik van het fenylmethylgedeelte als benzylbromide mogelijk, wat voordelen biedt in termen van afvalminimalisatie en atoomeconomie. De toepasbaarheid van deze methodologie is uitgebreid voor organische reacties in vaste fase met de mogelijkheid van hergebruik van de vaste drager.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.


Een milde en hoogproductieve zichtbaar-licht-gepromote reactie van alkylbenzyl-ethers leverde alkylesters of alkylalcoholen op via radicale kettingreactie waarbij de homolytische splitsing van O-α-sp3 C-H bindingen in het substraat een van de propagatiestappen is. α-Broomethers zijn belangrijke tussenproducten in de transformatie.
P. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.


Benzymische ethers worden oxidatief gesplitst door 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxoammoniumtetrafluoroboraat in natte MeCN bij kamertemperatuur om de overeenkomstige aromatische aldehyden en alcoholen te geven in hoge opbrengst. Primaire en secundaire alkylalcoholen worden verder geoxideerd om respectievelijk carboxylzuren en ketonen te geven.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.


Vorming van een bromo-radicaal door de oxidatie van bromide onder milde omstandigheden maakt een oxidatieve debenzylering van N-benzylamiden en O-benzylethers mogelijk om de overeenkomstige amiden en carbonylverbindingen te verkrijgen in hoge opbrengsten.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Benzyl ethers in meerstapsynthesen


Ammonia, pyridine en ammoniumacetaat waren uiterst effectief als remmers van Pd/C gekatalyseerde benzyl ether hydrogenolyse. Terwijl olefine-, Cbz-, benzylester- en azidefunctionaliteiten probleemloos werden gehydrogeneerd, werden benzylethers niet gesplitst.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *