Menu Sluiten

Distributie van glucosetransporters bij nierziekten

Expressie van glucosetransporters verandert in verschillende organen tijdens ziekten . Deze verstoringen worden ook waargenomen bij nierziekten.

Diabetische nier

Diabetes mellitus is een veel voorkomende chronische ziekte. Het wordt gekenmerkt door langdurige hyperglykemie, te wijten aan een gebrek aan pancreasinsulinesecretie (type 1 diabetes mellitus) en/of insulineresistentie in perifere organen (type 2 diabetes mellitus). Diabetische nierziekte komt voor bij ongeveer 30-35% van de patiënten met beide typen diabetes; en de mortaliteit bij patiënten met diabetes nierziekte is bijna 20-40 maal hoger dan bij patiënten zonder nefropathie . De typische complicaties op lange termijn bij beide vormen van diabetes is de aandoening van de nieren, nefropathie. Hyperglykemie is een sleutelfactor in de pathogenese van diabetische nefropathie . Nefropathie is een van de belangrijkste microvasculaire complicaties van diabetes. De typische histologische veranderingen van diabetische nefropathie zijn aanwezig in de mesangiale cellen.

Diabetes mellitus veroorzaakt chronisch nierfalen (CRF) dat geassocieerd is met aanzienlijke cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. CRF is gerelateerd aan diverse associaties van koolhydraat- en insulinemetabolisme. Deze ziekte wordt gekenmerkt door een verlies van nefroneenheden dat, als compensatiemechanisme, glomerulaire hyperfiltratie en tubulaire hypertrofie induceert. Deze pathologieën kunnen leiden tot glomerulaire sclerose en progressie naar eindstadium nierziekte. CRF treft ongeveer 13% van de Amerikaanse bevolking. Diabetes mellitus veroorzaakt ook nierziekten in het eindstadium (ESRD). De prevalentie van een zekere mate van nierbetrokkenheid bij diabetespatiënten bedraagt 40%, met een aanzienlijke progressie naar het eindstadium van de ziekte

Glucose wordt gefilterd door de glomeruli van de nieren. Zoals eerder in het artikel is vermeld, wordt glucose gereabsorbeerd door de natriumafhankelijke glucose cotransporters via de BBM van de proximale tubulus, en vervolgens door faciliterende glucosetransporters teruggevoerd naar de circulatie. Er werd een drievoudige toename van de renale glucosereabsorptie waargenomen bij patiënten met diabetes in vergelijking met een gezonde controle. Hyperglykemie bij diabetespatiënten verhoogt de expressie van glucosetransporters in de proximale tubulus. Daarom is bij deze patiënten de capaciteit voor de reabsorptie van glucose in de proximale tubulus verhoogd. Er zijn verschillen in de prevalentie van glomerulaire hyperfiltratie bij patiënten, afhankelijk van het type diabetes. Deze waarden zijn 13-75% bij patiënten met type 1 diabetes, en 0-40% bij patiënten met type 2 diabetes .

Bij patiënten met diabetes worden veranderingen in expressie en activiteit van glucosetransporters waargenomen. Er zijn verschillende waarnemingen over SGLT1 in de nieren. In de diermodellen van diabetes werden geen veranderingen in de expressie van SGLT1-eiwit in de nier waargenomen tijdens langdurige hyperglykemie. Bij de zwaarlijvige Zucker ratten werd echter een verhoogde expressie van SGLT1 mRNA ten gevolge van diabetes waargenomen. Er zijn controversiële bevindingen over de activiteit en expressie van SGLT2. Rahmoune et al. hebben de expressie van glucosetransporters onderzocht in de menselijke geëxfolieerde proximale tubulaire epitheelcellen (HEPTEC) geïsoleerd uit verse urine. De onderzoekers hebben vastgesteld dat in deze cellen, afkomstig van patiënten met diabetes type 2, de expressie van SGLT2 aanzienlijk hoger was dan bij gezonde proefpersonen. Deze resultaten werden bevestigd in dierstudies. De experimenten werden uitgevoerd op niercortex- en medulla-monsters van controleratten, diabetische ratten met glycosurie, alsmede normaal, met een laag en met een hoog Na+ -dieet gevoede ratten . In diermodellen van diabetes, werd een verhoogde expressie van SGLT2 mRNA waargenomen . Auteurs suggereerden dat overexpressie van SGLT2 de ontwikkeling van diabetische renale tubulaire en glomerulaire ziekte veroorzaakt. Men ontdekte dat menselijke hepatocyte nucleaire factor-1α (HNF-1α), een transcriptiefactor die tot expressie komt in lever, nier, pancreas en darm, de expressie van SGLT2 gen direct controleert. Het is een regulator van de glucose homeostase. In HNF-1α-deficiënte dieren is de transcriptie van SGLT2 aangetast. In deze dieren is de nierproximale tubulaire reabsorptie van glucose aangetast, hetgeen ernstige glucosurie in de nieren veroorzaakt. Bij de mens veroorzaken mutaties in het HNF-1α-gen het MODY3 (Maturity Onset Diabetes of Young). De resultaten van Freitas et al. in dierstudies toonden aan dat diabetes de expressie van zowel SGLT2 als HNF-1α mRNA verhoogt (~50%). Er werd vastgesteld dat de expressie van SGLT2 mRNA en HNF-1α en de activiteit daarvan positief correleren in de nieren van diabetische ratten. Onderzoekers toonden ook aan dat veranderingen als gevolg van diabetes worden omgekeerd door het verlagen van de glycemie, onafhankelijk van insulinemie. Daarom stellen de auteurs dat HNF-1α, als een modulator van SGLT2 expressie, betrokken kan zijn bij diabetische nierziekte. Andere resultaten werden verkregen in andere onderzoeken. Interessante experimenten werden uitgevoerd op ratten tijdens streptozotocine-geïnduceerde diabetes. Onderzoekers ontdekten dat de activiteit van SGLT2 afneemt op 3, 7, en 14 dagen na injectie van STZ. Auteurs suggereren dat verminderde activiteit van SGLT2 een beschermende rol speelt om de overmaat aan circulerende glucose te controleren. Verminderde activiteit van de transporteur kan te wijten zijn aan verminderde expressie van SGLT2 (dag 3 en 7) en veranderingen in membraan lipidensamenstelling (dag 14)

Er werd ook een verhoogde renale glucose-opname aangetoond in geïsoleerde cellen van patiënten met type 2 diabetes in vergelijking met die van gezonde controlepersonen. Ook werd een verhoogd glucosetransport waargenomen bij patiënten met type 2 diabetes. In diermodellen van diabetes is een toename van de expressie van GLUT2 in de proximale tubuli van de nier en translocatie van deze transporter naar het luminale oppervlak van de proximale tubulaire cel aangetoond. Ook in de experimenten met de HEPTECs geïsoleerd uit de urine van patiënten met type 2 diabetes, werd een verhoogd niveau van GLUT2 waargenomen . Opmerkelijk is dat circulerende glucoseconcentraties de expressie van GLUT2 op het proximale tubulaire penseelgrensmembraan beïnvloeden. Genetische variatie van GLUT2 kan de oorzaak zijn van diabetische nefropathie. Hyperglykemie induceert mesangiale celschade. Bij patiënten met diabetes en in diermodellen van diabetes is een verhoogd niveau van transformerende groeifactor-β (TGF-β) in de glomeruli aangetoond. Deze cytokine induceert de expressie van GLUT1 mRNA . De overexpressie van GLUT1 verhoogt de intracellulaire glucose accumulatie en de vorming van extracellulaire matrix componenten zoals fibronectine, collageen, en laminine . Echter, verminderde niveaus van GLUT1 eiwit en GLUT1 mRNA in diermodellen van diabetes werd waargenomen . Gebaseerd op de verkregen resultaten, wordt gesuggereerd dat overexpressie van GLUT1 in mesangiale cellen een sleutelfactor is in de ontwikkeling van nefropathie bij patiënten met diabetes. Echter, in STZ-geïnduceerde diabetische dieren, werden geen veranderingen in GLUT1 niveaus waargenomen in de proximale tubulus BBM . Van belang is dat genetische variatie van GLUT1 invloed heeft op nefropathie en kan worden geassocieerd met het risico van micro- en macroalbuminurie in de volwassen Europese Amerikanen met type 2 diabetes . Diabetes beïnvloedt ook de expressie van GLUT5, een fructose transporter. Bij STZ-geïnduceerde diabetische ratten werden verhoogde niveaus van GLUT5-eiwitten en GLUT5-mRNA in de proximale tubulus BBM waargenomen.

SGLT2 speelt een belangrijke rol in de renale glucose reabsorptie. Zoals eerder vermeld, wordt de prevalentie van glomerulaire hyperfiltratie waargenomen bij patiënten met diabetes. De hyperfiltratie leidt tot het afsterven van de glomeruli. Daardoor is er een hogere filtratiesnelheid in de overblijvende glomeruli. Deze pathologie veroorzaakt het verlies van meer glomeruli en resulteert in een eindstadium van de nierziekte. Hyperfiltratie is het gevolg van de overexpressie van SGLT2 in een diabetische nier. Daarom kan remming van SGLT2 menselijke proximale tubulaire cellen beschermen door verlaging van glomerulaire hyperfiltratie en door beperking van hyperglycemische schade aan proximale tubulaire cellen. Het verhoogt ook de uitscheiding van glucose in de urine. Uit dierstudies is gebleken dat remmers van SGLT2 de albuminurie en de niergroei verminderen. Het klinische bewijs is echter onduidelijk. Inhibitoren van SGLT2 worden ook behandeld als geneesmiddelen die worden gebruikt bij diabetes mellitus . Verschillende remmers van SGLT2 worden gebruikt als een nieuwe behandeling voor patiënten met diabetes . Maar de langetermijneffecten van SGLT2-remmers zijn onbekend. Daarom moet er nog klinisch onderzoek worden verricht naar de langetermijneffecten van deze klasse geneesmiddelen.

Bij patiënten met diabetes is een verhoogde proximale tubulus natrium reabsorptie waargenomen . Een verhoogde proximale tubulus natrium reabsorptie werd bevestigd in diermodellen van diabetes . Bij de mens brengen proximale tubulaire cellen SGLT3 tot expressie. Deze cotransporter transporteert geen glucose. Het vergemakkelijkt de influx van Na+ in de aanwezigheid van extracellulaire glucose . Uit de resultaten van experimenten met COS-7 cellen en HK-2 cellen (van zoogdiernieren afgeleide cellen) blijkt dat opregulatie van SGLT3 in deze cellen de intracellulaire natriumconcentratie met een factor 3 verhoogt zonder het glucosetransport te beïnvloeden, en activering van SGLT3 verhoogt de natriumopname in HK-2 cellen met een factor 5,5 . De verkregen resultaten suggereren dat in diabetische diermodellen, SGLT3 overexpressief is in de proximale tubulus. Daarom wordt gesuggereerd dat SGLT3 een rol speelt in het verhogen van de proximale tubulus natriumabsorptie en daardoor hyperfiltratie en nierschade bevordert. Een overheersende rol in de reabsorptie van Na+ in de renale proximale tubulus speelt Na+/H+ exchanger 3 (NHE3). Het speelt ook een belangrijke rol bij de reabsorptie van bicarbonaat in renale tubuli. De rol van tubulair NHE3 in de diabetische nier blijft echter onvolledig begrepen . Omdat NHE3 electro-neutraal is, is het gunstig als de weg voor Na+ reabsorptie. SGLTs zijn electrogeen, zodat ze het membraan depolariseren, wat het nadeel is voor SGLTs om gebruikt te worden als een pad voor Na+ reabsorptie. Verhoogde Na+ retentie door de proximale tubulus NHE3, als gevolg van verhoogde NHE3 activiteit, kan een rol spelen bij sommige vormen van hypertensie waargenomen bij patiënten met diabetische nierziekte. Er zijn ook meldingen bij mensen die een verhoogde proximale tubulaire Na+ reabsorptie laten zien bij patiënten met diabetes mellitus. Bij kinderen met type 1 diabetes werd een significante toename (~20%) gevonden in proximale tubulaire reabsorptie zoals bepaald door fractionele lithium klaring en bij volwassenen met type 2 diabetes werd ook een ~20% verandering in reabsorptie gevonden.

Remmers van SGLT2 als anti-hyperglycemische middelen

Zoals eerder beschreven, reabsorbeert SGLT2 ongeveer 90% van de glucose die in glomeruli wordt gefiltreerd. Op deze manier wordt 180 g glucose per dag uit het glomerulaire filtraat geabsorbeerd.

Afgelopen jaren tachtig werd vastgesteld dat de toediening van chlorizine in diermodellen van type 2 diabetes, glucosurie induceert, en zowel de nuchtere als de gevoede plasmaglucosespiegel normaliseert. Van de nota, werd phlorizin geïsoleerd in 1836 uit schors van appelboom .

De US Food and Drug Administration heeft 3 remmers van SGLT2 goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes: canagliflozin, dapagliflozin en empagliflozin . In Japan zijn goedgekeurd luseogliflozin, topogliflozin en ipragliflozin . SGLT2-remmers kunnen worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere orale middelen en met insuline . Canagliflozin werkt ook als een SGLT1-remmer . SGLT2-remmers werken in op de nieren zonder nadelige gastro-intestinale gevolgen . De werking van remmers is onafhankelijk van de insulinesecretie, zodat het risico van hypoglykemie gering is. Recentelijk zijn deze middelen niet goedgekeurd bij diabetes type 1 . In dierstudies werd aangetoond dat SGLT2-remmers bij normale dieren geen effect hebben op de plasmaglucosespiegel. In dit geval compenseert de lever de glycosurie door de toename van de glucosesynthese. Op basis van dierstudies wordt gesuggereerd dat remmers glomerulaire hyperfiltratie voorkomen, albuminurie en niergroei verminderen en ontstekingen verminderen.

In gezonde personen wordt alle gefilterde glucose in de proximale tubulus geherabsorbeerd. Daarom is glucose afwezig in de urine. Bij patiënten met diabetes type 2 stimuleren remmers van SGLT2 de glucose-uitscheiding via de nier. De remmers verhogen de uitscheidingssnelheid van glucose met ~80 g/dag. Daarom produceren glycosutia en verminderen plasma glucose concentraties . Dit is te wijten aan de vermindering van glomerulaire hyperfiltratie. Er werd ook vastgesteld dat remmers van SGLT2 het HbA1c verlagen (~ 1%) , de bloeddruk verlagen (~ 5 mmHg) en gewichtsverlies veroorzaken (1,0-3,0 kg). Aan de andere kant zijn er onbekende langetermijneffecten van SGLT2-remmers. Zo werd bijvoorbeeld een toename gevonden van het optreden van urogenitale infecties bij vrouwen na toediening van remmers van SGLT2 .

Familiaire renale glycosurie

Familiaire renale glycosurie (FRG) is een zeldzame renale tubulaire aandoening die optreedt als gevolg van autosomaal recessieve mutaties in het SLC5A2-gen, gekenmerkt door de verminderde reabsorptie van glucose en daardoor wordt glucose via de urine uitgescheiden. Het heeft geen invloed op andere glomerulaire tubulaire nierfuncties. De glucose-uitscheiding varieert van 1 tot 162 g-1,73 m-2 -dag-1 . Bij een volledige afwezigheid van glucose reabsorptie uit het glomerulaire filtraat, is het niveau van excretie >160 g/dag . Negenenveertig verschillende mutaties verspreid over het SLC5A2-gen zijn gerapporteerd, de meeste van deze mutaties zijn privé . Er zijn missense en nonsense mutaties (voortijdige stop), kleine deleties (in-frame en frameshift) en splicing mutaties. Uit de resultaten van Santer et al. en Calade et al. blijkt dat intron 7 als een mutatiehaard wordt beschouwd. IVS7 + 5G > A allelen werden gedetecteerd in verschillende niet-verwante families van verschillende etnische regio’s, die FRG vertoonden.

Nauwelijks een klein aantal individuen presenteert polyurie en/of enuresis. Veel heterozygote individuen voor SGLT2-mutaties, zowel nonsense als missense, lijden aan milde glycosurie, (<10 g/1,73m2/24 h) wat relatief vaak voorkomt. Patiënten met ernstige glycosurie (≥10 g/1,73m2/24 h) vertonen de recessieve overerving met homozygositeit of samengestelde heterozygositeit voor SGLT2-mutaties. In type O glycosurie, uiterst zeldzame gevallen, is de reabsorptie van glucose sterk verminderd of afwezig . Een verminderd aantal functionerende SGLT2-eiwitten in de renale tubulus, als gevolg van haploinsufficiëntie, leidt tot type A-glycosurie. Een verlaagde affiniteit van SGLT2 voor glucose, als gevolg van missense mutaties, leidt tot type B-glycosurie. FRG kan te wijten zijn aan genetische heterogeniteit – kandidaat-genen, zoals bijvoorbeeld GLYS1, gelokaliseerd op humaan chromosoom 6, kunnen een oorzaak zijn van FRG . Er zijn patiënten met FRG beschreven zonder mutaties in de coderende regio van het SLC5A2 gen .

Glucose-galactose malabsorptie

Glucose-galactose malabsorptie (GGM) werd voor het eerst beschreven in 1962 als een ernstige waterige diarree bij pasgeboren kinderen . Deze patiënten blijven intolerant voor glucose en galactose. GGM is een zeldzame autosomale ziekte die veroorzaakt wordt door mutaties in het SLC5A1-gen. In dit geval werden binnen het SGLT1 gen missense, nonsense, frame-shift, en specific-site mutaties beschreven. Mutaties kunnen ertoe leiden dat SGLT1 niet op de juiste wijze in het enterocytaire en tubulaire membraan wordt ingebracht, en dat het functionerende SGLT1 in het apicale plasmamembraan ontbreekt. Patiënten met GGM vertonen milde of geen renale glycosurie. Chronische dehydratatie kan nefrolithiasis en nefrocalcinose veroorzaken die zich in veel gevallen ontwikkelen . Nefrocalcinose kan worden veroorzaakt door hypercalciëmie, metabole acidose en dehydratie als gevolg van disfunctie van de niertubuli.

Fanconi-Bickel syndroom

Fanconi-Bickel syndroom (FBS) is een uiterst zeldzame glycogeen opslag ziekte (GSD): slechts 112 GSD patiënten zijn wereldwijd gemeld . De eerste patiënt werd in 1949 gemeld door Fanconi en Bickel . Deze aangeboren afwijking is te wijten aan GLUT2-deficiëntie. FBS is een autosomaal recessieve aandoening, en er zijn in totaal 34 verschillende GLUT2 mutaties homozygoot en heterozygoot beschreven . Patiënten met FBS, aanwezig op een leeftijd van 3-10 maanden, vertoonden hepatomegalie, glucose en galactose intolerantie, een Fanconi-type nefropathie met ernstige glycosurie, en nuchtere hypoglykemie . De patiënten hebben een algemene stoornis van de tubulaire functie. Deze patiënten hopen vrije glucose en glycogeen op, wat te wijten is aan de beschadiging van GLUT2 dat de uitgang van glucose en galactose aan het basolaterale membraan van niertubulaire cellen vergemakkelijkt. Omdat het transport van glucose uit de niertubulaire cellen gestoord is, ontstaat er een ophoping van glycogeen en vrije glucose in deze cellen. Als gevolg van deze stoornis treedt een stoornis van andere transportfuncties op, die resulteert in een tubulopathie met onevenredig ernstige glycosurie. Bij de meeste patiënten is de tubulaire glucosereabsorptie sterk verminderd of zelfs nul. Dit kan bijdragen tot de ontwikkeling van hypoglykemie. Andere effecten van proximale tubulaire disfunctie zijn hyperaminoacidurie, hyperfosfaturie, hypercalciurie, niertubulaire acidose, milde tubulaire proteïnurie, en polyurie.

Renale kanker

Renale kanker treft jaarlijks bijna 270.000 patiënten wereldwijd. Deze kankers veroorzaken elk jaar meer dan 115.000 sterfgevallen. Er zijn verschillende soorten nierkanker, zoals bijvoorbeeld von Hippel-Lindau (VHL), erfelijk papillair niercarcinoom (HPRC), Birt-Hogg-Dubé (BHD), erfelijk leiomyomatose niercelcarcinoom (HLRCC), succinaatdehydrogenase nierkanker (SHD-RCC), enzovoort . Tumorcellen hebben een ontregeld glucosemetabolisme. Deze cellen hebben een verminderd vermogen om het oxidatieve metabolisme te gebruiken. Daarom verhogen tumorcellen de snelheid van de glycolyse in aanwezigheid van zuurstof, bekend als het Warburg-effect, en hebben zij een verhoogd gebruik van glucose. Een verhoogd glycolytisch metabolisme verhoogt de snelheid van de glucose-opname. Daarom is de ontregeling van de expressie van glucosetransporters beschreven in kwaadaardige cellen. Hypoxie is een kenmerk van kanker, waardoor de expressie van de GLUT verandert . Hypoxie induceert de expressie van hypoxie-induceerbare factor 1α (HIF-1α) die leidt tot downstream transcriptie van verschillende genen, waaronder SLC2A1. Het VHL eiwit inactiveert HIF-1α in fysiologische omstandigheden. In veel niertumoren veroorzaken mutaties van het VHL-gen de synthese van een niet-functioneel eiwit, waardoor de HIF-1α activiteit wordt bestendigd.

Renaalcelcarcinoom (RCC) is de meest voorkomende maligniteit die in de volwassen nier ontstaat, en vormt 2-3% van alle kwaadaardige tumoren bij volwassenen. Ze worden onderverdeeld in verschillende histologische subtypes: heldercelcarcinoom (ccRCC) dat het meest voorkomende type is (75-83% van de gevallen), het papillaire subtype (10-15% van de gevallen), en het chromofobe subtype (5% van de gevallen) . RCC beïnvloedt de expressie van GLUT-eiwitten. De expressieniveaus van deze transporters zijn afhankelijk van zowel het type RCC als het soort GLUT-eiwit. Er werd vastgesteld dat in het geval van ccRCC, GLUT1 significant werd verhoogd in vergelijking met gezond nierweefsel . Toename van GLUT3 mRNA niveaus in deze patiënten werd ook waargenomen . De expressie van GLUT4, GLUT9, en GLUT12 was echter verlaagd in ccRCC . Deze auteurs hebben ook waargenomen dat in chromofobes, RCC expressie van GLUT4 is verhoogd, terwijl de GLUT2 en GLUT5 zijn gedownreguleerd. In het andere subtype van RCC, in oncocytoma RCC, werden geen veranderingen waargenomen in de expressie van onderzochte GLUT eiwitten, vergeleken met die in het normale gezonde weefsel . Resultaten verkregen door andere auteurs toonden aan dat bij patiënten met renaal oncocytoma de niveaus van GLUT1 mRNA verhoogd waren, terwijl er geen veranderingen werden waargenomen bij patiënten met renaal B-lymfoom. GLUT2 mRNA was duidelijk gedownreguleerd bij patiënten met ccRCC, oncocytoma, en renaal B-lymfoom.

Er zijn ook verschillen in niveaus van GLUT1 expressie afhankelijk van het subtype RCC. De hogere expressie van deze transporter werd waargenomen in ccRCC in vergelijking met normaal nierweefsel, chromophobe RCC, en papillair RCC . Er werd geen significante correlatie gevonden tussen GLUT1 expressie en tumorgraad of tumorstadium. Auteurs hebben echter gesuggereerd dat expressie van GLUT1 een marker kan zijn in de differentiële diagnose en classificatie van niertumoren. GLUT1 kan ook een doel-specifieke therapie zijn als een antikanker therapie . In menselijke RCC, is GLUT5 ook upregulated. De expressie van deze transporter was hoger in deze specimens in vergelijking met die in chromophobe en papillaire types . GLUT5 staat bekend als de transporteur specifiek voor fructose en kan geen glucose of galactose transporteren. Deze resultaten suggereren dat er andere routes zijn voor het hexose metabolisme in veel RCCs. Deze route kan een bijkomende energiebron zijn voor kanker. Gebaseerd op de verkregen resultaten, postuleren de auteurs dat GLUT5 gecorreleerd kan zijn met graad II differentiatie en een rol kan spelen in RCC ontwikkeling.

Intressante resultaten werden verkregen door Chan et al. De auteurs onderzochten de correlatie tussen de expressie van GLUT1 en GLUT2 eiwitten afhankelijk van de aan- of afwezigheid van VHL. In cellen zonder VHL, werd GLUT1 in hoge mate tot expressie gebracht, terwijl in cellen met VHL, zeer lage niveaus van dit eiwit werden gedetecteerd. Echter, in cellen met VHL, was de expressie van GLUT2 hoger in vergelijking met cellen zonder VHL. Zoals hierboven vermeld, waren de GLUT1 niveaus hoog in RCCs, terwijl de GLUT2 niveaus hoog waren in normale niercellen. Hypoxie, zoals eerder vermeld, een specifieke toestand in tumoren, induceert expressie van HIF-1α. Deze transcriptiefactor reguleert de expressie van enzymen en andere eiwitten die betrokken zijn bij de glycolytische route, bijvoorbeeld, het stimuleert de expressie van GLUT1 en GLUT3 . In fysiologische toestand wordt HIF-1α geïnactiveerd door het VHL-eiwit. Het verlies van het niet-functionele VHL eiwit, als gevolg van mutaties in het tumor suppressor gen, komt voor in ongeveer 80% van de RCCs . Een significante correlatie tussen de expressie van GLUT1 en HIF-1α werd ook waargenomen bij patiënten met ccRCC.

Een overvloedig glycogeen-rijk cytoplasma kenmerkt ccRCC. Deze pathologie is het gevolg van de afwijkende instroom en opslag van glucose. Er werd een associatie gevonden tussen GLUT1 genpolymorfisme en ccRCC. Daarom suggereren de auteurs dat SLC2A1 betrokken is bij ccRCC, waardoor de gevoeligheid voor de ontwikkeling van kanker toeneemt, hoewel de rol ervan onduidelijk is.

Uraat metabolisme stoornissen

Een belangrijke regulator van de uraat homeostase is GLUT9. Het is een urinezuurtransporter met hoge affiniteit (Km = 0,9 mM). Uraat wordt door GLUT9 vanuit de lever in de bloedstroom afgescheiden en in de proximale convolueerde tubulus van de nier geabsorbeerd. Dit mechanisme regelt de plasmaconcentratie van uraat (250-300 μM). Uraat wordt door het nierepitheel getransporteerd door URAT1, dat tot expressie komt in het apicale membraan en door GLUT9a, dat aanwezig is in het basolaterale membraan. Een significante associatie van GLUT9 expressie met serum urinezuur gehaltes en met jicht werd gerapporteerd. Mutaties in het SLC2A9-gen kunnen van invloed zijn op de plasma-urinezuurspiegels. Hypourikemie is te wijten aan het verlies van GLUT9 functie. Het is een gevolg van zowel een verminderde afgifte van uraat uit de lever als een verstoorde renale reabsorptie van uraat uit de urine. Monogene vormen van hypourikemie zijn in verband gebracht met mutaties in het SLC2A9-gen . Functieverlies van GLUT9 als gevolg van homozygote mutaties veroorzaakt een totaal defect van de urinezuurabsorptie. Dit defect veroorzaakt ernstige hypourikemie, gecompliceerd door nefrolithiasis en door inspanning geïnduceerd acuut nierfalen. Verhoogde expressie van GLUT9 veroorzaakt echter hyperurikemie en jicht. Interessant is dat bij muizen, in tegenstelling tot de toestand bij de mens, verlies van functie van GLUT9 hyperurikemie, hyperuricosurie, en vroegtijdige nefropathie veroorzaakt

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *