Menu Zamknij

Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Jako przykład nowego odczynnika benzylującego, triflan 2-benzyloksy-1-metylopirydyniowy pozwala na ochronę nawet w warunkach obojętnych (patrz najnowsza literatura).


różne ścieżki ochrony i deprotekcji

Deprotekcję przeprowadza się zwykle jako katalizowane palladem uwodornienie, dostarczając alkohol i toluen. W obecności innych grup redukowalnych można zastosować źródło przenoszące wodór, takie jak 1,4-cykloheksadien, aby ograniczyć dostępność wodoru.

Usuwanie eterów benzylowych jest również możliwe przy użyciu silnych kwasów, ale ta metoda jest ograniczona do substratów niewrażliwych na kwasy. Alternatywnie, utlenianie do benzoesanu umożliwia późniejszą hydrolizę w warunkach zasadowych. Niektóre podstawione etery benzylowe umożliwiają bardziej specyficzne, wysokowydajne metody deprotekcji. Na przykład: etery p-metoksybenzylowe mogą być również rozszczepiane przy użyciu utleniaczy jednoelektronowych, takich jak DDQ, ponieważ dołączona grupa metoksy lepiej stabilizuje produkty pośrednie ze względu na rezonans. Ostatnio opisano bardziej niezawodną metodę stosowania DDQ z prostymi eterami benzylowymi z wykorzystaniem fotopromieniowania.

Uproszczony mechanizm deprotekcji indukowanej przez DDQ (pełny mechanizm patrz: P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Inna podstawiona wersja, grupa 2-nitrobenzylowa, wykazała użyteczność jako fotoremutowalna grupa ochronna, szczególnie w układach biochemicznych, gdzie usuwanie chemiczne jest niepraktyczne lub niemożliwe. Grupa ta może być usunięta przez napromieniowanie przy 308 nm, i przebiega poprzez utlenianie pozycji benzylowej. (P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Protection of Hydroxyl Compounds


Droga stabilna krystaliczna 2,4,6-tris(benzyloksy)-1,3,5-triazyna (TriBOT) może być użyta jako katalizowany kwasem odczynnik O-benzylujący. W wyniku reakcji różnych funkcjonalizowanych alkoholi z 0,4 equivem TriBOT w obecności kwasu trifluorometanosulfonowego otrzymano z dobrą wydajnością etery benzylowe. TriBOT, który jest formalną trimeryzacją najmniejszej jednostki imidanu benzylu, oferuje wysoką oszczędność atomów.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.


Szybkie, ilościowe benzylowanie utrudnionych hydroksyli cukrowych za pomocą NaH/THF jest możliwe w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowej soli amoniowej IN(Bu)4. Przykładowa procedura z katalizatorem daje ilościową wydajność po 10 – 165 min przy r.t. w porównaniu do 24 h przy refluksie z nadmiarem bromku benzylu i bez katalizatora.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett., 1976,17, 3535-3536.


Poddanie symetrycznego diolu działaniu Ag2O i halogenku alkilowego dało monoproteinowaną pochodną z bardzo dobrą wydajnością.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett., 1997,38, 5945-5948.


Kataliza kwasem diaryloborinowym jest wydajną i ogólną metodą selektywnego acylowania, sulfonylowania i alkilowania 1,2- i 1,3-dioli. Wydajność, ogólność i prostota operacyjna tej metody są konkurencyjne w stosunku do szeroko stosowanych reakcji katalizowanych przez organotyny. Zaproponowano mechanizm, w którym tetrakoordynacyjny kompleks boranowy reaguje z formami elektrofilowymi na etapie ograniczającym obrót w cyklu katalitycznym.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.


Opisano dwie metody regioselektywnego wypierania pierwszorzędowej grupy hydroksylowej w glikozydach metylowych za pomocą jodku. Produkty pierwszej metody, wykorzystującej trifenylofosfinę i jod, wymagają oczyszczania na kolumnie z fazą odwróconą. Opisano również procedurę „one-pot” z użyciem sulfonianów i następującą po niej substytucję jodkiem oraz metody ochrony jodoglikozydów.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthesis,2002, 1721-1727.


Tryflan 2-benzyloksy-1-metylopirydyniowy jest stabilną, obojętną solą organiczną, która po podgrzaniu przekształca alkohole w etery benzylowe. Benzylowanie szerokiej gamy alkoholi zachodzi z bardzo dobrą wydajnością.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.


Różne etery sililowe były łatwo i wydajnie przekształcane w odpowiadające im etery alkilowe w wysokich wydajnościach poprzez zastosowanie aldehydów w połączeniu z trietylosilanem w obecności katalitycznej ilości chlorku żelaza(III).
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 2669-2672.


Katalityczna ilość Pd(η3-C3H5)Cp i DPEphos jako ligand wydajnie przekształcały arylowe węglany benzylowe w fenole chronione benzylem na drodze eteryfikacji dekarboksylacyjnej. Alternatywnie, nukleofilowa substytucja metylowych węglanów benzylu fenolami przebiegała w obecności katalizatora, dając arylowe etery benzylowe.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett., 2008,10, 1795-1798.

Inne syntezy eterów benzylowych


Faktyczną redukcyjną eteryfikację związków karbonylowych można wygodnie przeprowadzić w reakcji z trietylosilanem i alkoksytrimetylosilanem katalizowanej chlorkiem żelaza(III). Odpowiednie etery alkilowe, w tym etery benzylowe i allilowe, zredukowanych alkoholi otrzymano z dobrymi do doskonałych wydajnościami w łagodnych warunkach reakcji.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 183-186.


Regioselektywne redukcyjne otwarcie pierścienia acetali benzylidenowych w pochodnych węglowodanów przy użyciu trietylosilanu i jodu molekularnego jest szybkie i kompatybilne z większością grup funkcyjnych spotykanych w syntezie oligosacharydów oraz oferuje doskonałe wydajności. Warunki reakcji są równie skuteczne w przypadku tioglikozydów.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Deprotekcja


Generowanie in situ wodoru cząsteczkowego przez dodanie trietylosilanu do palladu na węglu drzewnym prowadzi do szybkiej i wydajnej redukcji wiązań wielokrotnych, azydków, imin i grup nitrowych, a także deprotekcji grup benzylowych i allilowych w łagodnych, neutralnych warunkach.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.


Uwodornienie transferowe wykorzystujące pallad na węglu i kwas mrówkowy umożliwia szybkie i proste usunięcie grup O-benzylowych z pochodnych węglowodanów. Jednakże, gdy donorem wodoru jest kwas mrówkowy, konieczne jest użycie dużej ilości palladu.
T. Bieg, W. Szeja, Synthesis, 1985,76-77.


Wydajna i wygodna metoda pozwala na usunięcie grup zabezpieczających eter benzylowy w obecności innych funkcjonalności. Zmiana rozpuszczalnika pozwala na usunięcie grup tritylowych w obecności eterów benzylowych.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.


Chemoselektywna debenzylacja arylowych eterów benzylowych przebiega w niskiej temperaturze przy użyciu kombinacji BCl3 i pentametylobenzenu jako pochłaniacza kationów w obecności różnych grup funkcyjnych.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.


Reakcja różnych chronionych alkoholi, amin i amidów z litem i katalityczną ilością naftalenu w THF w niskiej temperaturze prowadzi do ich deprotekcji w bardzo łagodnych warunkach reakcji, przy czym proces ten jest w wielu przypadkach chemoselektywny.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.


Grupy ochronne eterów benzylowych są usuwane oksydacyjnie przez ozon w stosunkowo łagodnych warunkach. Produktami reakcji są: ester benzoesowy, kwas benzoesowy i odpowiedni alkohol. Następująca po tym deacylacja mettlenkiem sodu daje wygodną technikę debenzylacji, która została zastosowana do różnych węglowodanów chronionych O-benzylem.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthesis, 1985,1123-1125.


Deprotekcja eterów benzylowych została skutecznie zrealizowana w obecności 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinonu (DDQ) w MeCN pod wpływem fotopromieniowania przy użyciu długofalowego światła UV.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.


Pochodne kwasu arylohydroksymetylofosfinowego otrzymano w wyniku katalizowanego palladem(0) arylowania benzyloxymetylofosfinianu etylu halogenkami arylowymi, a następnie hydrogenolizy benzylowej grupy ochronnej i hydrolizy funkcji estrowej.
H.-.J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthesis,2003, 2216-2220.


Ciecz jonowa nadaje wysoką nukleofilowość jonowi bromkowemu dla nukleofilowego przesunięcia grupy alkilowej w celu regeneracji fenolu z odpowiedniego eteru aryloalkilowego z dobrą wydajnością w obecności kwasu p-toluenosulfonowego. Dealkilację różnych arylowych eterów alkilowych można również uzyskać stosując stechiometryczne ilości stężonego kwasu bromowodorowego w kwasie p-toluenosulfonowym. K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Konwersja eterów benzylowych do innych grup funkcyjnych


Protokół kontrataku dla różnicowego acetylacyjnego rozszczepienia eteru fenylometylowego pozwala na ponowne wykorzystanie fenylo-metylowej części cząsteczki jako bromku benzylu, zapewniając w ten sposób korzyści w zakresie minimalizacji odpadów i gospodarki atomowej. Możliwość zastosowania tej metodologii została rozszerzona na reakcje organiczne w fazie stałej, z możliwością ponownego wykorzystania podpory stałej.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.


Łagodna i wysokowydajna, promowana światłem widzialnym reakcja alkilobenzylowych eterów dająca estry alkilowe lub alkohole alkilowe poprzez łańcuchową reakcję rodnikową obejmującą homolityczne rozszczepienie wiązań O-α-sp3 C-H w substracie jako jeden z etapów propagacji. α-Bromoetery są kluczowymi intermediatami w transformacji.
P. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.


Etery benzylowe są rozszczepiane oksydacyjnie przez tetrafluoroboran 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksoamoniowy w mokrym MeCN w temperaturze pokojowej, dając odpowiednie aromatyczne aldehydy i alkohole z wysoką wydajnością. Pierwszo- i drugorzędowe alkohole alkilowe są dalej utleniane, dając odpowiednio kwasy karboksylowe i ketony.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.


Utworzenie rodnika bromowego poprzez utlenianie bromku w łagodnych warunkach umożliwia oksydacyjne debenzylowanie N-benzylowych amidów i O-benzylowych eterów w celu otrzymania odpowiednich amidów i związków karbonylowych z wysoką wydajnością.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Benzyl Ethers in Multi-Step Syntheses


Ammoniak, pirydyna i octan amonu były niezwykle efektywne jako inhibitory katalizowanej przez Pd/C hydrogenolizy eterów benzylowych. Podczas gdy funkcjonały olefinowe, Cbz, estry benzylowe i azydki uwodorniały się gładko, etery benzylowe nie ulegały rozszczepieniu.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *