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Benzyl ethers

Reactions>> Protecting Groups>> Stability

Bn-OR

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, New York, 1999, 76-86, 708-711.

Stability

H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

General

Benzyl ethers can by generated using theWilliamson Ether Synthesis, for example, where initial deprotonation of the alcohol and subsequent reaction with benzyl bromide delivers the protected alcohol. Use of NaH as base for the deprotonation is convenient, but when selective substitution is needed – for example, protection of one hydroxyl group in diols or selective protection of a more accessible group – mild bases such as Ag2O allow a more selective reaction. For substrates that are not stable to basic conditions, the use of benzyl trichloroacetimidate allows protection under acidic conditions. Como exemplo de um novo reagente benzilado, o trifato de 2-Benziloxi-1-metilpiridínio permite proteção mesmo em condições neutras (ver literatura recente).

br>várias vias de proteção e desproteção

Deproteção é normalmente realizada como hidrogenação catalisada pelo paládio, fornecendo o álcool e o tolueno. Na presença de outros grupos redutíveis, uma fonte de transferência de hidrogênio como o 1,4-ciclohexadieno pode ser utilizada para limitar a disponibilidade de hidrogênio.

Cleavage de éteres benzílicos também é possível utilizando ácidos fortes, mas este método é limitado a substratos insensíveis a ácidos. Alternativamente, a oxidação ao benzoato permite uma hidrólise subsequente sob condições básicas. Alguns éteres benzílicos substituídos permitem métodos de desprotecção mais específicos e de alto rendimento. Por exemplo: os éteres p-metoxibenzílicos também podem ser clivados usando oxidantes de electrões simples como o DDQ, porque o grupo metoxi anexo estabiliza melhor os intermediários devido à ressonância. Recentemente, um método mais confiável para o uso do DDQ com éteres benzílicos simples tem sido relatado usando fotoirradiação.

mecanismo simplificado para desproteção induzida por DDQ (para mecanismo completo veja: P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 10.)

Outra versão substituída, o grupo 2-nitrobenzil, mostrou utilidade como um grupo de proteção fotorremovível, particularmente em sistemas bioquímicos onde a remoção química é impraticável ou impossível. Este grupo pode ser removido por irradiação a 308 nm, e procede através da oxidação da posição benzílica. (P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Edition, Thieme Verlag, Stuttgart 2006, 252.)

Protecção de Compostos Hidroxilícos

br>Inexpensive stable crystalline 2,4,6-tris(benziloxi)-1,3,5-triazina (TriBOT) pode ser usada como um reagente O-benzilante catalisado por ácido. A reação de vários álcoois funcionalizados com 0,4 equívoco de TriBOT na presença de ácido trifluorometanossulfônico proporcionou éteres benzílicos em bons rendimentos. TriBOT, que é a trimerização formal da menor unidade de imidato de benzilo, oferece alta economia de átomo.
K. Yamada, H. Fujita, M. Kunishima, Org. Lett., 2012,14, 5026-5029.

br> Uma benzilação rápida e quantitativa de hidroxilas de açúcar com NaH/THF é possível na presença de uma quantidade catalítica do sal de amônio quaternário IN(Bu)4. Um procedimento de amostra com catalisador produz rendimento quantitativo após 10 – 165 min a r.t. versus 24 h no refluxo com excesso de brometo de benzilo e sem catalisador.
S. Czernecki, C. Georgoulis, C. Provelenghiou, Tetrahedron Lett., 1976,17, 3535-3536.

br>Tratamento de um diol simétrico com Ag2O e um halogeneto de alquilo deu o derivado monoproteído em muito bom rendimento.
A. Bouzide, G. Sauvé, Tetrahedron Lett., 1997,38, 5945-5948.

br>A catálise do ácido diolborínico é um método eficiente e geral para a acilação seletiva, sulfonação e alquilação de 1,2- e 1,3-dióis. A eficiência, generalidade e simplicidade operacional deste método são competitivos com os das reações catalisadas por organotina amplamente aplicadas. Sugere-se um mecanismo, no qual um complexo de borinato tetracoordenado reage com as espécies eletrofílicas na etapa de limitação do turnover do ciclo catalítico.
D. Lee, C. L. Williamson, L. Chan, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8260-8267.

br>Dois métodos são descritos para o deslocamento regiolectivo do grupo hidroxi primário em metil glicosídeos com iodeto. Os produtos do primeiro método que empregam trifenilfosfina e iodo precisam de purificação em uma coluna de fase reversa. Um procedimento de um ponto via sulfonatos e subsequente substituição por iodeto e métodos para a proteção dos iodoglicosídeos também são descritos.
P. R. Skaanderup, C. S. Poulsen, L. Hyldtoft, M. R. Jørgensen, R. Madsen, Synthesis,2002, 1721-1727.


2-Benzyloxy-1-methylpyridinium triflate é um sal orgânico estável e neutro que converte álcoois em éteres benzílicos após o aquecimento. A benzilação de uma ampla gama de álcoois ocorre em muito bom rendimento.
K. W. C. Poon, G. B. Dudley, J. Org. Chem., 2006,71, 3923-3927.

br>Vários éteres silílicos foram prontamente e eficientemente transformados em éteres alquílicos correspondentes em altos rendimentos pelo uso de aldeídos combinados com trietilsilano na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de ferro(III).
K. Iwanami, K. Yano, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 2669-2672.

br>A quantidade catalítica de Pd(η3-C3H5)Cp e DPEphos como ligante converteu eficientemente carbonatos de arilo benzilo em fenóis benzil-protegidos através de uma eterificação descarboxilante. Alternativamente, a substituição nucleófila dos carbonatos de metilo benzilo por fenóis procedeu na presença do catalisador, produzindo éteres benzilo arilo.
R. Kuwano, H. Kusano, Org. Lett., 2008,10, 1795-1798.

Outras sínteses de éteres benzílicos

br>A eterificação redutora de compostos carbonílicos pode ser convenientemente realizada por reação com trietilsilano e alcóxitrimetilsilano catalisado por cloreto de ferro(III). Os éteres alcílicos correspondentes, incluindo benzilo e éteres alílicos, dos álcoois reduzidos foram obtidos em bons a excelentes rendimentos sob condições de reação suaves.
K. Iwanami, H. Seo, Y. Tobita, T. Oriyama, Synthesis, 2005, 183-186.

br>A abertura do anel redutor regional de acetais de benzilideno em derivados de carboidratos usando trietilsilano e iodo molecular é rápida e compatível com a maioria dos grupos funcionais encontrados na síntese de oligossacarídeos, e oferece excelentes rendimentos. As condições de reação são igualmente eficazes nos tioglicósidos.
R. Panchadhayee, A. K. Misra, Synlett, 2010, 1193-1196.

Deprotecção

br>Geração in situ de hidrogénio molecular por adição de trietilsilano ao paládio no carvão vegetal resulta na redução rápida e eficiente de múltiplas ligações, azidas, imines e grupos nitro, bem como na desprotecção de grupos benzílicos e alílicos em condições suaves e neutras.
P. K. Mandal, J. S. McMurray, J. Org. Chem., 2007,72, 6599-6601.

br>Transferência da hidrogenação utilizando paládio sobre carbono e ácido fórmico proporciona uma remoção rápida e simples dos grupos O-benzil dos derivados carboidratos. Entretanto, quando o ácido fórmico é o doador de hidrogênio, uma grande quantidade de paládio tem que ser utilizada.
T. Bieg, W. Szeja, Synthesis, 1985,76-77.

br>Um método eficiente e conveniente permite a remoção de grupos protetores do éter benzílico na presença de outras funcionalidades. A variação do solvente permite a remoção de grupos tritílicos na presença de éteres benzílicos.
M. S. Congreve, E. C. Davison, M. A. M. Fuhry, A. B. Holmes, A. N. Payne, R. A. Robinson, S. E. Ward, Synlett, 1993, 663-664.

br>Uma debenzilação quimoselectiva dos éteres aryl benzyl prossegue a baixa temperatura com uma combinação de BCl3 e pentametilbenzeno como necrófago de cátions na presença de vários grupos funcionais.
K. Okano, K.-i. Okuyama, T. Fukuyama, H. Tokuyama, Synlett, 2008, 1977-1980.

br> A reação de diferentes álcoois, aminas e amidas protegidas com lítio e uma quantidade catalítica de naftaleno em THF a baixa temperatura leva à sua desproteção sob condições de reação muito leves, sendo o processo, em muitos casos, quimoseletivo.
E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron, 1997,53, 14355-14368.

br> grupos protectores do éter benzílico são removidos oxidativamente pelo ozono em condições relativamente suaves. Os produtos de reacção são éster benzóico, ácido benzóico, e o álcool correspondente. A desacylação subsequente com metóxido de sódio proporciona uma técnica conveniente de desbenzilação que tem sido aplicada a vários carboidratos protegidos com O-benzil.
P. Angibeaud, J. Defaye, A. Gadelle, J.-P. Utille, Synthesis, 1985,1123-1125.


A desproteção de éteres benzílicos foi efetivamente realizada na presença de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) no MeCN sob fotoirradiação usando uma luz UV de longo comprimento de onda.
M. A. Rahim, S. Matsumura, K. Toshima, Tetrahedron Lett, 2005,46, 7307-7309.

br> derivados de ácido aril-hidroximetilfosfínico foram preparados por uma arilação catalisada de etil benziloximetilfosfinato com halogenetos de arilo seguido por hidrogenólise subsequente do grupo protetor de benzilo e hidrólise da função éster.
H.-J. Cristau, A. Hervé, F. Loiseau, D. Virieux, Synthesis,2003, 2216-2220.

br> O líquido iônico confere alta nucleofilicidade ao íon brometo para o deslocamento nucleófilo de um grupo alquilo para regenerar um fenol do éter alquílico arilo correspondente em bom rendimento na presença de p-toluenossulfonico. A desalquilação de diversos éteres alquílicos arilais também poderia ser obtida usando quantidades estequiométricas de ácido hidrobrómico concentrado em .
S. K. Boovanahalli, D. W. Kim, D. Y. Chi, J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

p>Conversão de éteres benzílicos para outros grupos funcionais

br>Um protocolo de contra-ataque para clivagem acetilativa diferencial do éter fenilmetílico permite a reutilização da fracção fenilmetílico como brometo de benzilo, proporcionando assim vantagens em termos de minimização de resíduos e economia de átomos. A aplicabilidade desta metodologia foi ampliada para reações orgânicas em fase sólida com a viabilidade de reutilização do suporte sólido.
A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, J. Org. Chem., 2009,74, 1367-1370.

br>Uma reação leve e de alto rendimento de éteres alquil benzílicos visíveis e de alto rendimento, com ésteres alquil benzílicos ou álcoois através de reação em cadeia radical envolvendo a clivagem homolítica das ligações O-α-sp3 C-H no substrato como uma das etapas de propagação. α-Bromoethers são intermediários chave na transformação.
P. Lu, T. Hou, X. Gu, P. Li, Org. Lett., 2015,17, 1954-1957.

br>Éteres benzílicos são clivados oxidativamente por 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxoamónio tetrafluoroborato em MeCN húmido à temperatura ambiente para dar os correspondentes aldeídos aromáticos e álcoois em alto rendimento. Os álcoois primários e secundários são ainda oxidados para dar ácidos carboxílicos e cetonas, respectivamente.
P. P. Pradhan, J. M. Bobbitt, W. F. Bailey, J. Org. Chem., 2009,74, 9501-9504.

br>Formação de um radical bromo através da oxidação do brometo em condições suaves permite uma desbenzilação oxidativa de amidas N-benziladas e éteres O-benzilados para fornecer as amidas e compostos carbonílicos correspondentes em altos rendimentos.
K. Moriyama, Y. Nakamura, H. Togo, Org. Lett., 2014,16, 3812-3815.

Éteres benzílicos em Sínteses Multi-Etapas

br>Amoníaco, piridina e acetato de amônio foram extremamente eficazes como inibidores da hidrogenólise de éter benzílico catalisado por Pd/C. Enquanto as funcionalidades olefinas, Cbz, éster benzílico e azida foram hidrogenadas suavemente, os éteres benzílicos não foram clivados.
H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 1995,36, 3465-3468.

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